Un essai multicentrique de phase 2, adaptatif, en double aveugle, contrôlé par placebo, randomisé, pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la perfusion intracoronaire de NAN-101 chez des sujets adultes atteints d'insuffisance cardiaque de classe III de la New York Heart Association (NYHA) et non Cardiomyopathie ischémique (GenePHIT)

Critère d'intégration:

1. Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Cardiomyopathie chronique non ischémique
3. 15 % ≤ FEVG ≤ 35 % par échocardiographie transthoracique (TTE) au dépistage
4. 6MWT >50 mètres

5. HF de classe III de la NYHA médicalement stable pendant au moins 4 semaines sous traitement médical approprié (défini ci-dessous), y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Traitement par bêta-bloquant et inhibiteur de l'ECA ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) ou traitement combiné sacubitril/valsartan (Entresto) pendant ≥ 90 jours avant l'inscription.

      Peut également recevoir un traitement par antagoniste de l'aldostérone. Les doses des médicaments ci-dessus doivent être stables pendant ≥ 30 jours avant l'inscription ; et

   2. La thérapie de resynchronisation cardiaque (Zareba et al 2011), si elle est cliniquement indiquée, doit avoir été implantée ≥ 90 jours avant l'inscription. Le défibrillateur automatique interne (DAI) doit être implanté, si cliniquement indiqué ≥ 30 jours avant l'inscription.

6. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins l'une des méthodes de contraception acceptables suivantes tout au long de l'étude et pendant 6 mois après l'administration IP :

   • Chirurgicalement stérile (ligature bilatérale des trompes, hystérectomie, ovariectomie bilatérale) 6 mois minimum avant l'administration IP
   • Dispositif intra-utérin en place depuis au moins 90 jours avant de recevoir l'IP
   • Méthodes de barrière (diaphragme plus spermicide ou préservatif) commençant au moins 30 jours avant de recevoir la PI
   • Abstinence (le sujet doit être disposé à rester abstinent du dépistage jusqu'à 6 mois après avoir reçu l'IP). Les femmes sont autorisées à revendiquer l'abstinence comme méthode de contraception uniquement lorsqu'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet
   • Stérilisation chirurgicale du ou des partenaires (vasectomie) pendant > 180 jours avant l'administration IP
   • Contraceptifs hormonaux commençant > 90 jours avant la PI. Si les contraceptifs hormonaux sont commencés moins de 90 jours avant de recevoir la PI, les sujets doivent accepter d'utiliser une méthode de barrière (diaphragme plus spermicide ou préservatif) du dépistage jusqu'à 90 jours après le début des contraceptifs hormonaux

7. Sujets masculins capables d'engendrer un enfant :

   • Doit accepter d'utiliser un préservatif et doit également être informée de l'avantage pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace car un préservatif peut se rompre ou fuir lors d'un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte de IP administration jusqu'à 6 mois après le moment de l'administration IP
   • Doit accepter de ne pas donner de sperme pendant 6 mois après la réception de l'IP
   • Une preuve documentée de vasectomie chez les hommes pendant au moins 180 jours avant de recevoir la PI est une forme de contraception acceptable
   • Les hommes qui revendiquent l'abstinence comme méthode de contraception sont autorisés, à condition qu'ils acceptent d'utiliser des méthodes de barrière s'ils deviennent sexuellement actifs à partir du dépistage jusqu'à 6 mois après avoir reçu la PI. Les hommes sont autorisés à revendiquer l'abstinence comme méthode de contraception uniquement lorsqu'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet

8. Candidat approprié pour la perfusion intracoronaire spécifiée dans le protocole selon le jugement du cardiologue interventionnel perfuseur

   Critère d'exclusion:

   Les sujets sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

9. Cardiomyopathie ischémique chronique secondaire à une coronaropathie obstructive
10. Thérapie inotrope intraveineuse (IV), pompe à ballonnet intra-aortique (IABP) ou thérapie par dispositif d'assistance cardiaque percutanée dans les 30 jours précédant l'inscription
11. Cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie obstructive, maladie péricardique, amylose, cardiomyopathie infiltrante, maladie thyroïdienne non corrigée ou anévrisme dyskinétique du VG
12. Chirurgie cardiaque ou intervention coronarienne percutanée (ICP) dans les 30 jours précédant le dépistage
13. Bloc cardiaque du troisième degré
14. Infarctus du myocarde (IM) cliniquement significatif selon le jugement du médecin du sujet (par exemple, IM avec élévation du segment ST [STEMI] ou grand non-STEMI) dans les 6 mois précédant l'inscription
15. Transplantation cardiaque antérieure, chirurgie de réduction ventriculaire gauche (LVRS), cardiomyoplastie, dispositif de contention passive (par exemple, CorCap™ Cardiac Support Device), LVAD implanté chirurgicalement ou shunt cardiaque
16. Susceptible de recevoir une thérapie de resynchronisation cardiaque, une cardiomyoplastie, une chirurgie de réduction du VG, une transplantation cardiaque, une procédure de revascularisation conventionnelle ou une réparation valvulaire dans les 3 mois suivant l'administration IP selon le jugement de l'investigateur.
17. Hypersensibilité connue aux produits de contraste (difficilement contrôlés par les antihistaminiques) utilisés pour l'angiographie ; antécédent ou besoin probable d'un prétraitement aux stéroïdes à forte dose avant l'angiographie de contraste.
18. Espérance de survie < 1 an selon le jugement de l'investigateur
19. Infection active ou suspectée dans les 48 heures précédant la perfusion intra-coronaire, mise en évidence par de la fièvre ou une culture positive
20. Maladie hépatique intrinsèque connue (par exemple, cirrhose, hépatite A, hépatite B chronique ou infection par le virus de l'hépatite C). Si la sérologie est positive et que la PCR est connue pour être négative, le sujet peut être éligible (confirmer avec le moniteur médical).
21. Tests de la fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline)> 2x limite supérieure de la normale (LSN) dans les 30 jours précédant l'inscription.
22. Maladie rénale chronique stade 5, dépendante de la dialyse ou eGFR
23. Diathèse hémorragique ou thrombocytopénie définie comme plaquettes
24. Anémie définie comme l'hémoglobine
25. Neutropénie définie comme des neutrophiles absolus
26. Statut séropositif ou séropositif connu, ou diagnostic antérieur d'immunodéficience avec un nombre absolu de neutrophiles
27. Participation antérieure à une étude sur le transfert de gènes
28. Recevoir une intervention expérimentale ou participer à une autre étude clinique dans les 30 jours suivant l'administration d'un autre médicament expérimental avant l'administration de NAN-101 pouvant avoir un impact sur le potentiel thérapeutique de NAN-101.
29. Grossesse ou allaitement ou projet de tomber enceinte dans les 12 prochains mois au moment du dépistage
30. Sujets avec toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à l'étude (y compris le risque de non-conformité et toute condition intercurrente qui pose un risque médical indu ou qui pourrait interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude)
31. Présence d'anticorps neutralisants anti-AAV2i8 à un titre > 1:5 dans les 6 mois précédant l'administration IP
32. Tumeur maligne dans les 5 ans suivant l'administration, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer localisé de la prostate ou un carcinome canalaire in situ)
33. Tout antécédent documenté de non-conformité aux médicaments, de consommation de drogues illicites ou de preuves de laboratoire de consommation de drogues illicites pendant la période de dépistage