En fas 2, adaptiv, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, multicenterstudie för att utvärdera effektiviteten, säkerheten och tolerabiliteten av intrakoronar infusion av NAN-101 hos vuxna patienter med New York Heart Association (NYHA) klass III hjärtsvikt och icke- ischemisk kardiomyopati (GenePHIT)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen måste vara ≥18 år gammal vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Kronisk icke-ischemisk kardiomyopati
3. 15 % ≤ LVEF ≤ 35 % genom transthorax ekokardiografi (TTE) vid screening
4. 6MWT >50 meter

5. Medicinskt stabil, NYHA klass III HF i minst 4 veckor under lämplig medicinsk behandling (definierad nedan), inklusive men inte begränsat till:

   1. Betablockerarebehandling och ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) eller kombinationsbehandling med sacubitril/valsartan (Entresto) i ≥ 90 dagar före inskrivning.

      Kan även få behandling med aldosteronantagonist. Doserna av ovanstående mediciner måste vara stabila i ≥ 30 dagar före inskrivning; och

   2. Hjärtresynkroniseringsterapi (Zareba et al 2011), om det är kliniskt indicerat, måste ha implanterats ≥ 90 dagar före inskrivning. Intern cardioverter defibrillator (ICD) måste implanteras, om det är kliniskt indicerat ≥ 30 dagar före inskrivning.

6. Kvinnor i fertil ålder måste använda minst en av följande acceptabla preventivmetoder under hela studien och i 6 månader efter IP-administrering:

   • Kirurgiskt steril (bilateral tubal ligering, hysterektomi, bilateral ooforektomi) minst 6 månader före IP-administrering
   • Intrauterin enhet på plats i minst 90 dagar innan IP-adressen tas emot
   • Barriärmetoder (diafragma plus spermiedödande medel eller kondom) som börjar minst 30 dagar före mottagande av IP
   • Abstinens (försökspersonen måste vara villig att förbli avhållsam från screening till 6 månader efter att ha fått IP). Kvinnor får hävda avhållsamhet som preventivmetod endast när det är den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen
   • Kirurgisk sterilisering av partnern(erna) (vasektomi) i >180 dagar före IP-administrering
   • Hormonella preventivmedel som börjar > 90 dagar före IP. Om hormonella preventivmedel påbörjas mindre än 90 dagar innan de får IP, måste försökspersonerna gå med på att använda en barriärmetod (diafragma plus spermiedödande medel eller kondom) från screening till 90 dagar efter påbörjad hormonella preventivmedel

7. Manliga försökspersoner som kan bli far till ett barn:

   • Måste samtycka till att använda kondom och bör också informeras om fördelen för en kvinnlig partner att använda en mycket effektiv preventivmetod eftersom en kondom kan gå sönder eller läcka när man har samlag med en fertil kvinna som för närvarande inte är gravid från IP administrering till och med 6 månader efter tidpunkten för IP-administration
   • Måste gå med på att inte donera spermier under 6 månader efter att ha mottagit IP
   • Dokumenterade bevis på vasektomi hos män i minst 180 dagar innan de fick IP är en acceptabel form av preventivmedel
   • Män som hävdar abstinens som preventivmetod är tillåtna, förutsatt att de går med på att använda barriärmetoder om de blir sexuellt aktiva från screening till 6 månader efter att de fått IP. Män får endast hävda avhållsamhet som preventivmetod när det är den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen

8. Lämplig kandidat för protokollspecificerad intrakoronar infusion enligt den infunderande interventionskardiologens bedömning

   Exklusions kriterier:

   Försökspersoner exkluderas från studien om något av följande kriterier gäller:

9. Kronisk ischemisk kardiomyopati sekundär till obstruktiv kranskärlssjukdom
10. Intravenös (IV) inotropisk terapi, intra-aorta ballongpump (IABP) eller perkutan hjärthjälpmedelsbehandling inom 30 dagar före inskrivning
11. Restriktiv kardiomyopati, obstruktiv kardiomyopati, perikardsjukdom, amyloidos, infiltrativ kardiomyopati, okorrigerad sköldkörtelsjukdom eller dyskinetisk LV-aneurysm
12. Hjärtkirurgi eller perkutan koronar intervention (PCI) inom 30 dagar före screening
13. Tredje gradens hjärtblock
14. Kliniskt signifikant hjärtinfarkt (MI) enligt patientens läkares bedömning (t.ex. ST-höjning MI [STEMI] eller stor icke-STEMI) inom 6 månader före inskrivning
15. Tidigare hjärttransplantation, vänsterkammarreduktionskirurgi (LVRS), kardiomyoplastik, passiv fasthållningsanordning (t.ex. CorCap™ Cardiac Support Device), kirurgiskt implanterad LVAD eller hjärtshunt
16. Kommer sannolikt att få hjärtresynkroniseringsterapi, kardiomyoplastik, LV-reduktionskirurgi, hjärttransplantation, konventionell revaskulariseringsprocedur eller valvulär reparation inom 3 månader efter IP-dosering enligt utredarens bedömning.
17. Känd överkänslighet mot kontrastfärgämnen (inte lätt att kontrollera av antihistaminer) som används för angiografi; historia av, eller sannolikt behov av, högdos steroidförbehandling före kontrastangiografi.
18. Förväntad överlevnad < 1 år enligt utredarens bedömning
19. Aktiv eller misstänkt infektion inom 48 timmar före intra-koronar infusion, vilket framgår av feber eller positiv odling
20. Känd inneboende leversjukdom (t.ex. cirros, hepatit A, kronisk hepatit B eller hepatit C-virusinfektion). Om serologin är positiv och PCR är känt för att vara negativ, kan patienten vara berättigad (bekräfta med medicinsk monitor).
21. Leverfunktionstester (alaninaminotransferas [ALT], aspartataminotransferas [AST], alkaliskt fosfatas) > 2x övre normalgräns (ULN) inom 30 dagar före inskrivning.
22. Kronisk njursjukdom Steg 5, dialysberoende eller eGFR
23. Blödningsdiates eller trombocytopeni definieras som blodplättar
24. Anemi definieras som hemoglobin
25. Neutropeni definieras som absoluta neutrofiler
26. Känd AIDS eller HIV-positiv status, eller en tidigare diagnos av immunbrist med ett absolut antal neutrofiler
27. Tidigare deltagande i en studie av genöverföring
28. Ta emot undersökningsintervention eller deltagande i en annan klinisk studie inom 30 dagar efter ytterligare prövningsläkemedelsadministrering före administrering av NAN-101 som kan påverka den terapeutiska potentialen för NAN-101.
29. Graviditet eller amning eller planerar att bli gravid inom de närmaste 12 månaderna vid tidpunkten för screening
30. Försökspersoner med något annat tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle utesluta deltagande i studien (inklusive risk för bristande efterlevnad och eventuella sammanfallande tillstånd som utgör en onödig medicinsk fara eller som kan störa tolkningen av studieresultaten)
31. Förekomst av neutraliserande anti-AAV2i8-antikroppar vid en titer på >1:5 inom 6 månader före IP-administrering
32. Malign neoplasm inom 5 år efter dosering, med undantag för de med försumbar risk för metastasering eller död (såsom adekvat behandlat karcinom in situs i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcellshudcancer, lokaliserad prostatacancer eller duktalt karcinom in situ)
33. Eventuell dokumenterad historia av bristande efterlevnad av mediciner, olaglig droganvändning eller laboratoriebevis för olaglig droganvändning under screeningsperioden