Een fase 2, adaptief, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, multicenter onderzoek om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van intracoronaire infusie van NAN-101 te evalueren bij volwassen proefpersonen met New York Heart Association (NYHA) klasse III hartfalen en niet- ischemische cardiomyopathie (GenePHIT)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersoon moet ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Chronische niet-ischemische cardiomyopathie
3. 15% ≤ LVEF ≤ 35% door transthoracale echocardiografie (TTE) bij screening
4. 6MWT >50 meter

5. Medisch stabiel, NYHA klasse III HF gedurende minimaal 4 weken terwijl u de juiste medische behandeling krijgt (hieronder gedefinieerd), inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Bètablokkertherapie en ACE-remmer of angiotensinereceptorblokker (ARB) of sacubitril/valsartan-combinatietherapie (Entresto) gedurende ≥ 90 dagen voorafgaand aan inschrijving.

      Kan ook aldosteronantagonisttherapie krijgen. Doses van de bovenstaande medicijnen moeten gedurende ≥ 30 dagen voorafgaand aan inschrijving stabiel zijn; en

   2. Cardiale resynchronisatietherapie (Zareba et al 2011), indien klinisch geïndiceerd, moet ≥ 90 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn geïmplanteerd. Interne cardioverter defibrillator (ICD) moet worden geïmplanteerd, indien klinisch geïndiceerd ≥ 30 dagen voorafgaand aan inschrijving.

6. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na IP-toediening ten minste een van de volgende aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken:

   • Chirurgisch steriel (bilaterale tubaligatie, hysterectomie, bilaterale ovariëctomie) Minimaal 6 maanden voorafgaand aan IP-toediening
   • Spiraaltje minimaal 90 dagen aanwezig voordat IP wordt ontvangen
   • Barrièremethoden (diafragma plus zaaddodend middel of condoom) vanaf ten minste 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van IP
   • Onthouding (de proefpersoon moet bereid zijn zich te onthouden van screening tot 6 maanden na ontvangst van IP). Vrouwtjes mogen alleen aanspraak maken op onthouding als hun anticonceptiemethode als dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is
   • Chirurgische sterilisatie van de partner(s) (vasectomie) gedurende >180 dagen voorafgaand aan IP-toediening
   • Hormonale anticonceptiva vanaf > 90 dagen vóór IP. Als hormonale anticonceptiva minder dan 90 dagen voorafgaand aan het gebruik van IP worden gestart, moeten proefpersonen ermee instemmen een barrièremethode (diafragma plus zaaddodend middel of condoom) te gebruiken vanaf de screening tot 90 dagen na de start van hormonale anticonceptiva

7. Mannelijke proefpersonen die een kind kunnen verwekken:

   • Moet akkoord gaan met het gebruik van een condoom en moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken bij geslachtsgemeenschap met een vrouw in de vruchtbare leeftijd die momenteel niet zwanger is van IP administratie tot 6 maanden na het tijdstip van IP-administratie
   • Moet ermee instemmen om gedurende 6 maanden na ontvangst van IP geen sperma te doneren
   • Gedocumenteerd bewijs van vasectomie bij mannen gedurende minimaal 180 dagen voorafgaand aan het ontvangen van IP is een aanvaardbare vorm van anticonceptie
   • Mannen die beweren dat onthouding hun anticonceptiemethode is, zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze ermee instemmen barrièremethoden te gebruiken als ze seksueel actief worden vanaf de screening tot 6 maanden na ontvangst van IP. Mannen mogen alleen aanspraak maken op onthouding als hun anticonceptiemethode als dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is

8. Geschikte kandidaat voor protocol-gespecificeerde intracoronaire infusie naar het oordeel van de interveniërende cardioloog die de infusie toedient

   Uitsluitingscriteria:

   Onderwerpen worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

9. Chronische ischemische cardiomyopathie secundair aan obstructieve coronaire hartziekte
10. Intraveneuze (IV) inotrope therapie, intra-aortale ballonpomp (IABP) of percutane cardiale ondersteuningstherapie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving
11. Restrictieve cardiomyopathie, obstructieve cardiomyopathie, pericardiale ziekte, amyloïdose, infiltratieve cardiomyopathie, ongecorrigeerde schildklierziekte of dyskinetisch LV-aneurysma
12. Hartchirurgie of percutane coronaire interventie (PCI) binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening
13. Derdegraads hartblokkade
14. Klinisch significant myocardinfarct (MI) naar het oordeel van de arts van de proefpersoon (bijv. MI met ST-elevatie [STEMI] of groot non-STEMI) binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
15. Eerdere harttransplantatie, linkerventrikelverkleining (LVRS), cardiomyoplastiek, passief fixatieapparaat (bijv. CorCap™ Cardiac Support Device), chirurgisch geïmplanteerde LVAD of cardiale shunt
16. Zal naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk cardiale resynchronisatietherapie, cardiomyoplastiek, LV-reductiechirurgie, harttransplantatie, conventionele revascularisatieprocedure of klepreparatie ondergaan binnen 3 maanden na IP-dosering.
17. Bekende overgevoeligheid voor contrastkleurstoffen (niet gemakkelijk onder controle te krijgen met antihistaminica) die worden gebruikt voor angiografie; voorgeschiedenis van, of waarschijnlijke behoefte aan, voorbehandeling met hoge doses steroïden voorafgaand aan contrastangiografie.
18. Verwachte overleving < 1 jaar naar het oordeel van de onderzoeker
19. Actieve of vermoede infectie binnen 48 uur voorafgaand aan intracoronaire infusie zoals blijkt uit koorts of positieve kweek
20. Bekende intrinsieke leverziekte (bijv. cirrose, hepatitis A, chronische hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie). Als de serologie positief is en bekend is dat PCR negatief is, kan de proefpersoon in aanmerking komen (bevestigen met medische monitor).
21. Leverfunctietesten (alanineaminotransferase [ALT], aspartaataminotransferase [AST], alkalische fosfatase) > 2x bovengrens van normaal (ULN) binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving.
22. Chronische nierziekte stadium 5, afhankelijk van dialyse of eGFR
23. Bloeddiathese of trombocytopenie gedefinieerd als bloedplaatjes
24. Bloedarmoede gedefinieerd als hemoglobine
25. Neutropenie gedefinieerd als absolute neutrofielen
26. Bekende AIDS- of HIV-positieve status, of een eerdere diagnose van immunodeficiëntie met een absoluut aantal neutrofielen
27. Eerdere deelname aan een onderzoek naar genoverdracht
28. Onderzoeksinterventie ontvangen of deelnemen aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen na toediening van een ander onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan toediening van NAN-101 dat van invloed kan zijn op het therapeutisch potentieel van NAN-101.
29. Zwangerschap of borstvoeding of plannen om binnen de komende 12 maanden zwanger te worden op het moment van screening
30. Proefpersonen met een andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek zou verhinderen (inclusief het risico op niet-naleving en eventuele bijkomende aandoeningen die een onnodig medisch risico vormen, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten zouden kunnen verstoren)
31. Aanwezigheid van neutraliserende anti-AAV2i8-antilichamen bij een titer van >1:5 binnen 6 maanden voorafgaand aan IP-toediening
32. Maligne neoplasmata binnen 5 jaar na toediening, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (zoals adequaat behandeld carcinoma in situs van de cervix, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker of ductaal carcinoom in situ)
33. Elke gedocumenteerde geschiedenis van niet-naleving van medicijnen, ongeoorloofd drugsgebruik of laboratoriumbewijs van ongeoorloofd drugsgebruik tijdens de screeningperiode