Fáze 2, adaptivní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná, multicentrická studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti intrakoronární infuze NAN-101 u dospělých pacientů se srdečním selháním třídy III podle New York Heart Association (NYHA) ischemická kardiomyopatie (GenePHIT)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí být ve věku ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Chronická neischemická kardiomyopatie
3. 15 % ≤ LVEF ≤ 35 % transtorakální echokardiografií (TTE) při screeningu
4. 6MWT >50 metrů

5. Lékařsky stabilní, NYHA III. HF HF po dobu minimálně 4 týdnů při vhodné lékařské terapii (definované níže), včetně, ale bez omezení na:

   1. Léčba betablokátory a ACE inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) nebo kombinovaná léčba sakubitril/valsartan (Entresto) po dobu ≥ 90 dnů před zařazením.

      Může být také léčen antagonistou aldosteronu. Dávky výše uvedených léků musí být stabilní po dobu ≥ 30 dnů před zařazením; a

   2. Srdeční resynchronizační terapie (Zareba et al 2011), pokud je klinicky indikována, musí být implantována ≥ 90 dní před zařazením. Interní kardioverter-defibrilátor (ICD) musí být implantován, pokud je to klinicky indikováno ≥ 30 dní před zařazením.

6. Ženy ve fertilním věku musí během studie a po dobu 6 měsíců po IP podání používat alespoň jednu z následujících přijatelných metod antikoncepce:

   • Chirurgicky sterilní (bilaterální tubární ligace, hysterektomie, bilaterální ooforektomie) minimálně 6 měsíců před IP aplikací
   • Nitroděložní tělísko na místě po dobu nejméně 90 dnů před přijetím IP
   • Bariérové ​​metody (bránice plus spermicid nebo kondom) začínající minimálně 30 dní před IP
   • Abstinence (subjekt musí být ochoten zůstat abstinovat od screeningu do 6 měsíců po obdržení IP). Ženy mohou prohlásit abstinenci jako svou metodu antikoncepce pouze tehdy, pokud je to preferovaný a obvyklý životní styl subjektu.
   • Chirurgická sterilizace partnera (partnerů) (vazektomie) po dobu > 180 dnů před IP aplikací
   • Hormonální antikoncepce začínající > 90 dní před IP. Pokud je hormonální antikoncepce zahájena méně než 90 dnů před IP podáním, musí subjekty souhlasit s použitím bariérové ​​metody (bránice plus spermicid nebo kondom) od screeningu do 90 dnů po zahájení hormonální antikoncepce

7. Muži, kteří jsou schopni zplodit dítě:

   • Musí souhlasit s používáním kondomu a měl by být také informován o výhodách používání vysoce účinné metody antikoncepce pro partnerku, protože kondom může prasknout nebo uniknout při pohlavním styku s ženou ve fertilním věku, která v současné době není těhotná z IP. podání do 6 měsíců po podání IP
   • Musí souhlasit, že nebude darovat sperma po dobu 6 měsíců po obdržení IP
   • Zdokumentovaný důkaz vazektomie u mužů po dobu minimálně 180 dnů před IP je přijatelnou formou antikoncepce
   • Muži, kteří uvádějí abstinenci jako svou metodu antikoncepce, jsou povoleni za předpokladu, že souhlasí s používáním bariérových metod, pokud by se stali sexuálně aktivními od screeningu do 6 měsíců po obdržení IP. Mužům je dovoleno tvrdit, že abstinence je svou metodou antikoncepce, pouze pokud je to preferovaný a obvyklý životní styl subjektu

8. Vhodný kandidát pro intrakoronární infuzi podle protokolu podle úsudku infuzního intervenčního kardiologa

   Kritéria vyloučení:

   Subjekty jsou ze studie vyloučeny, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

9. Chronická ischemická kardiomyopatie sekundární k obstrukčnímu onemocnění koronárních tepen
10. Intravenózní (IV) inotropní terapie, intraaortální balónková pumpa (IABP) nebo perkutánní terapie srdečním asistenčním zařízením do 30 dnů před zařazením
11. Restrikční kardiomyopatie, obstrukční kardiomyopatie, perikardiální onemocnění, amyloidóza, infiltrativní kardiomyopatie, nekorigované onemocnění štítné žlázy nebo dyskinetické aneuryzma LK
12. Srdeční chirurgie nebo perkutánní koronární intervence (PCI) do 30 dnů před screeningem
13. Srdeční blok třetího stupně
14. Klinicky významný infarkt myokardu (MI) podle úsudku lékaře subjektu (např. MI s elevací ST [STEMI] nebo velký non-STEMI) během 6 měsíců před zařazením
15. Předchozí transplantace srdce, operace redukce levé komory (LVRS), kardiomyoplastika, pasivní omezovací zařízení (např. CorCap™ Cardiac Support Device), chirurgicky implantovaný LVAD nebo srdeční zkrat
16. Podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně podstoupí srdeční resynchronizační terapii, kardiomyoplastiku, operaci zmenšení levé komory, transplantaci srdce, konvenční revaskularizační postup nebo opravu chlopně do 3 měsíců od IP dávky.
17. Známá přecitlivělost na kontrastní barviva (nesnadno kontrolovatelná antihistaminiky) používaná pro angiografii; anamnéza nebo pravděpodobná potřeba předběžné léčby vysokými dávkami steroidů před kontrastní angiografií.
18. Očekávané přežití < 1 rok podle úsudku zkoušejícího
19. Aktivní nebo suspektní infekce během 48 hodin před intrakoronární infuzí, o čemž svědčí horečka nebo pozitivní kultivace
20. Známé vnitřní onemocnění jater (např. cirhóza, hepatitida A, chronická hepatitida B nebo infekce virem hepatitidy C). Pokud je sérologie pozitivní a je známo, že PCR je negativní, subjekt může být způsobilý (potvrďte lékařským monitorem).
21. Testy jaterních funkcí (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza) > 2x horní hranice normy (ULN) během 30 dnů před zařazením.
22. Chronické onemocnění ledvin Stádium 5, závislé na dialýze nebo eGFR
23. Krvácející diatéza nebo trombocytopenie definované jako krevní destičky
24. Anémie definovaná jako hemoglobin
25. Neutropenie definovaná jako absolutní neutrofily
26. Známý AIDS nebo HIV pozitivní stav nebo předchozí diagnóza imunodeficience s absolutním počtem neutrofilů
27. Předchozí účast na studii přenosu genů
28. Přijetí výzkumného zásahu nebo účast v jiné klinické studii do 30 dnů od podání jiného hodnoceného léku před podáním NAN-101, které může ovlivnit terapeutický potenciál NAN-101.
29. Těhotenství nebo kojení nebo plány otěhotnět během následujících 12 měsíců v době screeningu
30. Subjekty s jakýmkoli jiným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího bránilo účasti ve studii (včetně rizika nedodržení a jakýchkoli interkurentních stavů, které představují nepřiměřené zdravotní riziko nebo které by mohly narušit interpretaci výsledků studie)
31. Přítomnost neutralizačních protilátek anti-AAV2i8 v titru >1:5 během 6 měsíců před IP podáním
32. Maligní novotvar do 5 let od podání dávky, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (jako je adekvátně léčený karcinom in situs děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty nebo duktální karcinom in situ)
33. Jakákoli zdokumentovaná historie nedodržování léků, užívání nelegálních drog nebo laboratorní důkazy o užívání nelegálních drog během období prověřování