Um ensaio multicêntrico, adaptativo, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado e de fase 2 para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da infusão intracoronária de NAN-101 em indivíduos adultos com insuficiência cardíaca classe III da New York Heart Association (NYHA) e insuficiência cardíaca não cardiomiopatia isquêmica (GenePHIT)

Critério de inclusão:

1. O sujeito deve ter ≥18 anos de idade, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Cardiomiopatia crônica não isquêmica
3. 15% ≤ FEVE ≤ 35% por ecocardiografia transtorácica (ETT) na triagem
4. 6MWT >50 metros

5. IC clinicamente estável, Classe III da NYHA por um período mínimo de 4 semanas durante tratamento médico apropriado (definido abaixo), incluindo, mas não limitado a:

   1. Terapia betabloqueadora e inibidor da ECA ou bloqueador do receptor da angiotensina (BRA) ou terapia combinada sacubitril/valsartana (Entresto) por ≥ 90 dias antes da inscrição.

      Também pode receber terapia antagonista da aldosterona. As doses dos medicamentos acima devem permanecer estáveis ​​por ≥ 30 dias antes da inscrição; e

   2. A terapia de ressincronização cardíaca (Zareba et al 2011), se clinicamente indicada, deve ter sido implantada ≥ 90 dias antes da inscrição. O cardioversor desfibrilador interno (CDI) deve ser implantado, se clinicamente indicado ≥ 30 dias antes da inscrição.

6. As mulheres com potencial para engravidar devem usar pelo menos um dos seguintes métodos de controle de natalidade aceitáveis ​​durante o estudo e por 6 meses após a administração IP:

   • Cirurgicamente estéril (laqueadura tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral) 6 meses no mínimo antes da administração IP
   • Dispositivo intrauterino instalado por pelo menos 90 dias antes de receber o IP
   • Métodos de barreira (diafragma mais espermicida ou preservativo) começando pelo menos 30 dias antes de receber IP
   • Abstinência (o sujeito deve estar disposto a permanecer abstinente de triagem até 6 meses após receber IP). As mulheres podem reivindicar a abstinência como método contraceptivo somente quando for o estilo de vida preferido e usual do sujeito
   • Esterilização cirúrgica do(s) parceiro(s) (vasectomia) por > 180 dias antes da administração IP
   • Anticoncepcionais hormonais começando > 90 dias antes do IP. Se os contraceptivos hormonais forem iniciados menos de 90 dias antes de receber IP, os indivíduos devem concordar em usar um método de barreira (diafragma mais espermicida ou preservativo) desde a triagem até 90 dias após o início dos contraceptivos hormonais

7. Sujeitos do sexo masculino capazes de gerar uma criança:

   • Deve concordar em usar um preservativo e também deve ser informado sobre o benefício de uma parceira usar um método contraceptivo altamente eficaz, pois um preservativo pode romper ou vazar ao ter relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar que não esteja grávida de IP no momento administração até 6 meses após o momento da administração IP
   • Deve concordar em não doar esperma por 6 meses após o recebimento do IP
   • Evidência documentada de vasectomia em homens por no mínimo 180 dias antes de receber IP é uma forma aceitável de contracepção
   • Os homens que alegam abstinência como método contraceptivo são permitidos, desde que concordem em usar métodos de barreira caso se tornem sexualmente ativos desde a triagem até 6 meses após o recebimento do IP. Os homens podem reivindicar a abstinência como método contraceptivo somente quando for o estilo de vida preferido e usual do sujeito

8. Candidato apropriado para infusão intracoronária especificada pelo protocolo, a critério do cardiologista intervencionista responsável pela infusão

   Critério de exclusão:

   Os indivíduos são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

9. Cardiomiopatia Isquêmica Crônica Secundária a Doença Arterial Coronariana Obstrutiva
10. Terapia inotrópica intravenosa (IV), bomba de balão intra-aórtico (IABP) ou terapia de dispositivo de assistência cardíaca percutânea dentro de 30 dias antes da inscrição
11. Cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia obstrutiva, doença pericárdica, amiloidose, cardiomiopatia infiltrativa, doença tireoidiana não corrigida ou aneurisma discinético do VE
12. Cirurgia cardíaca ou intervenção coronária percutânea (ICP) nos 30 dias anteriores à triagem
13. Bloqueio cardíaco de terceiro grau
14. Infarto do miocárdio (IM) clinicamente significativo no julgamento do médico do sujeito (por exemplo, MI com elevação do segmento ST [STEMI] ou grande não-STEMI) dentro de 6 meses antes da inscrição
15. Transplante cardíaco anterior, cirurgia de redução do ventrículo esquerdo (LVRS), cardiomioplastia, dispositivo de contenção passiva (por exemplo, dispositivo de suporte cardíaco CorCap™), LVAD implantado cirurgicamente ou shunt cardíaco
16. Probabilidade de receber terapia de ressincronização cardíaca, cardiomioplastia, cirurgia de redução do VE, transplante cardíaco, procedimento de revascularização convencional ou reparo valvular dentro de 3 meses após a dosagem IP, a critério do investigador.
17. Hipersensibilidade conhecida a corantes de contraste (não facilmente controlados por anti-histamínicos) usados ​​para angiografia; história ou provável necessidade de pré-tratamento com altas doses de esteroides antes da angiografia com contraste.
18. Sobrevida esperada < 1 ano no julgamento do investigador
19. Infecção ativa ou suspeita dentro de 48 horas antes da infusão intracoronária, evidenciada por febre ou cultura positiva
20. Doença hepática intrínseca conhecida (por exemplo, cirrose, hepatite A, hepatite B crônica ou infecção pelo vírus da hepatite C). Se a sorologia for positiva e o PCR for negativo, o indivíduo pode ser elegível (confirmar com o monitor médico).
21. Testes de função hepática (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina) > 2x limite superior do normal (LSN) dentro de 30 dias antes da inscrição.
22. Doença Renal Crônica Estágio 5, dependente de diálise ou eGFR
23. Diátese hemorrágica ou trombocitopenia definida como plaquetas
24. Anemia definida como hemoglobina
25. Neutropenia definida como neutrófilos absolutos
26. AIDS conhecida ou status de HIV positivo, ou diagnóstico anterior de imunodeficiência com contagem absoluta de neutrófilos
27. Participação prévia em estudo de transferência de genes
28. Receber intervenção experimental ou participar de outro estudo clínico dentro de 30 dias após a administração de outro medicamento experimental antes da administração de NAN-101 que possa afetar o potencial terapêutico de NAN-101.
29. Gravidez ou amamentação ou planos de engravidar nos próximos 12 meses no momento da triagem
30. Indivíduos com qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impeça a participação no estudo (incluindo risco de não adesão e quaisquer condições intercorrentes que representem um risco médico indevido ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo)
31. Presença de anticorpos neutralizantes anti-AAV2i8 em título de > 1:5 dentro de 6 meses antes da administração IP
32. Neoplasia maligna dentro de 5 anos após a administração, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (como carcinoma in situs do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado ou carcinoma ductal in situ)
33. Qualquer história documentada de não adesão a medicamentos, uso de drogas ilícitas ou evidência laboratorial de uso de drogas ilícitas durante o período de triagem