Et fase 2, adaptivt, dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret, multicenterforsøg for at evaluere effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​intrakoronar infusion af NAN-101 hos voksne forsøgspersoner med New York Heart Association (NYHA) klasse III hjertesvigt og ikke- iskæmisk kardiomyopati (GenePHIT)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal være ≥18 år gammel på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Kronisk ikke-iskæmisk kardiomyopati
3. 15 % ≤ LVEF ≤ 35 % ved transthorax ekkokardiografi (TTE) ved screening
4. 6MWT >50 meter

5. Medicinsk stabil, NYHA Klasse III HF i mindst 4 uger under passende medicinsk behandling (defineret nedenfor), herunder, men ikke begrænset til:

   1. Betablokkerbehandling og ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorblokker (ARB) eller sacubitril/valsartan-kombinationsterapi (Entresto) i ≥ 90 dage før optagelse.

      Kan også modtage behandling med aldosteronantagonist. Doser af ovennævnte medicin skal være stabile i ≥ 30 dage før indskrivning; og

   2. Hjerteresynkroniseringsterapi (Zareba et al 2011) skal, hvis det er klinisk indiceret, have været implanteret ≥ 90 dage før indskrivning. Intern cardioverter defibrillator (ICD) skal implanteres, hvis det er klinisk indiceret ≥ 30 dage før tilmelding.

6. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge mindst én af følgende acceptable præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter IP-administration:

   • Kirurgisk steril (bilateral tubal ligering, hysterektomi, bilateral ooforektomi) minimum 6 måneder før IP administration
   • Intrauterin enhed på plads i mindst 90 dage før modtagelse af IP
   • Barrieremetoder (membran plus spermicid eller kondom) starter mindst 30 dage før modtagelse af IP
   • Afholdenhed (personen skal være villig til at forblive afholdende fra screening til 6 måneder efter modtagelsen af ​​IP). Kvinder må kun påstå afholdenhed som deres præventionsmetode, når det er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen
   • Kirurgisk sterilisering af partneren/partnerne (vasektomi) i >180 dage før IP-administration
   • Hormonelle præventionsmidler starter > 90 dage før IP. Hvis hormonelle præventionsmidler påbegyndes mindre end 90 dage før modtagelse af IP, skal forsøgspersonerne acceptere at bruge en barrieremetode (diafragma plus spermicid eller kondom) fra screening til 90 dage efter påbegyndelse af hormonelle præventionsmidler

7. Mandlige forsøgspersoner, der er i stand til at blive far til et barn:

   • Skal acceptere at bruge kondom og bør også informeres om fordelene for en kvindelig partner at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække, når man har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er gravid fra IP i øjeblikket administration gennem 6 måneder efter tidspunktet for IP-administration
   • Skal acceptere ikke at donere sæd i 6 måneder efter modtagelse af IP
   • Dokumenteret tegn på vasektomi hos mænd i mindst 180 dage før modtagelse af IP er en acceptabel form for prævention
   • Mænd, der hævder afholdenhed som deres præventionsmetode, er tilladt, forudsat at de accepterer at bruge barrieremetoder, hvis de bliver seksuelt aktive fra screening gennem 6 måneder efter at have modtaget IP. Mænd har kun lov til at påstå afholdenhed som deres præventionsmetode, når det er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen

8. Passende kandidat til protokolspecificeret intrakoronar infusion efter den infunderende interventionskardiologs vurdering

   Ekskluderingskriterier:

   Forsøgspersoner udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

9. Kronisk iskæmisk kardiomyopati sekundær til obstruktiv koronararteriesygdom
10. Intravenøs (IV) inotropisk terapi, intra-aorta ballonpumpe (IABP) eller perkutan hjerteassistentbehandling inden for 30 dage før tilmelding
11. Restriktiv kardiomyopati, obstruktiv kardiomyopati, perikardiesygdom, amyloidose, infiltrativ kardiomyopati, ukorrigeret skjoldbruskkirtelsygdom eller dyskinetisk LV-aneurisme
12. Hjertekirurgi eller perkutan koronar intervention (PCI) inden for 30 dage før screening
13. Tredje grads hjerteblok
14. Klinisk signifikant myokardieinfarkt (MI) efter patientens læges vurdering (f.eks. ST elevation MI [STEMI] eller stor ikke-STEMI) inden for 6 måneder før indskrivning
15. Tidligere hjertetransplantation, venstre ventrikulær reduktionskirurgi (LVRS), kardiomyoplastik, passiv fastholdelsesanordning (f.eks. CorCap™ Cardiac Support Device), kirurgisk implanteret LVAD eller hjerteshunt
16. Sandsynligvis at modtage hjerteresynkroniseringsterapi, kardiomyoplastik, LV-reduktionskirurgi, hjertetransplantation, konventionel revaskulariseringsprocedure eller klapreparation inden for 3 måneder efter IP-dosering efter investigator.
17. Kendt overfølsomhed over for kontrastfarvestoffer (ikke let kontrolleret af antihistaminer) brugt til angiografi; anamnese med eller sandsynligt behov for højdosis steroidforbehandling før kontrastangiografi.
18. Forventet overlevelse < 1 år efter efterforskerens vurdering
19. Aktiv eller mistænkt infektion inden for 48 timer før intra-koronar infusion, som påvist ved feber eller positiv dyrkning
20. Kendt iboende leversygdom (f.eks. skrumpelever, hepatitis A, kronisk hepatitis B eller hepatitis C virusinfektion). Hvis serologien er positiv, og PCR vides at være negativ, kan forsøgspersonen være berettiget (bekræft med medicinsk monitor).
21. Leverfunktionsprøver (alaninaminotransferase [ALT], aspartataminotransferase [AST], alkalisk fosfatase) > 2x øvre normalgrænse (ULN) inden for 30 dage før indskrivning.
22. Kronisk nyresygdom trin 5, dialyseafhængig eller eGFR
23. Blødende diatese eller trombocytopeni defineret som blodplader
24. Anæmi defineret som hæmoglobin
25. Neutropeni defineret som absolutte neutrofiler
26. Kendt AIDS eller HIV-positiv status, eller en tidligere diagnose af immundefekt med et absolut neutrofiltal
27. Tidligere deltagelse i en undersøgelse af genoverførsel
28. Modtagelse af undersøgelsesintervention eller deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for 30 dage efter en anden forsøgslægemiddeladministration før administration af NAN-101, hvilket kan påvirke det terapeutiske potentiale af NAN-101.
29. Graviditet eller amning eller planlægger at blive gravid inden for de næste 12 måneder på screeningstidspunktet
30. Forsøgspersoner med en hvilken som helst anden tilstand, som efter investigatorens mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen (herunder risiko for manglende overholdelse og eventuelle interkurrente tilstande, der udgør en unødig medicinsk risiko, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne)
31. Tilstedeværelse af neutraliserende anti-AAV2i8-antistoffer ved en titer på >1:5 inden for 6 måneder før IP-administration
32. Ondartet neoplasma inden for 5 år efter dosering, med undtagelse af dem med ubetydelig risiko for metastasering eller død (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situs i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer eller duktalt carcinom in situ)
33. Enhver dokumenteret historie om manglende overholdelse af medicin, ulovligt stofbrug eller laboratoriebeviser for ulovligt stofbrug i screeningsperioden