Un ensayo de fase 2, adaptativo, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la infusión intracoronaria de NAN-101 en sujetos adultos con insuficiencia cardíaca de clase III de la New York Heart Association (NYHA) y no miocardiopatía isquémica (GenePHIT)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe tener ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Miocardiopatía crónica no isquémica
3. 15 % ≤ FEVI ≤ 35 % por ecocardiografía transtorácica (ETT) en la selección
4. 6MWT >50 metros

5. IC de clase III de la NYHA médicamente estable durante un mínimo de 4 semanas mientras recibe la terapia médica adecuada (definida a continuación), que incluye, entre otros:

   1. Terapia con betabloqueantes e inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) o terapia combinada de sacubitrilo/valsartán (Entresto) durante ≥ 90 días antes de la inscripción.

      También puede recibir terapia con antagonistas de la aldosterona. Las dosis de los medicamentos anteriores deben ser estables durante ≥ 30 días antes de la inscripción; y

   2. La terapia de resincronización cardíaca (Zareba et al 2011), si está clínicamente indicada, debe haberse implantado ≥ 90 días antes de la inscripción. Se debe implantar un desfibrilador cardioversor interno (ICD), si está clínicamente indicado ≥ 30 días antes de la inscripción.

6. Las mujeres en edad fértil deben usar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio y durante 6 meses después de la administración IP:

   • Quirúrgicamente estéril (ligadura de trompas bilateral, histerectomía, ooforectomía bilateral) 6 meses como mínimo antes de la administración IP
   • Dispositivo intrauterino colocado durante al menos 90 días antes de recibir IP
   • Métodos de barrera (diafragma más espermicida o condón) comenzando al menos 30 días antes de recibir IP
   • Abstinencia (el sujeto debe estar dispuesto a permanecer abstinente del cribado hasta 6 meses después de recibir IP). Las mujeres pueden reclamar la abstinencia como su método anticonceptivo solo cuando es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.
   • Esterilización quirúrgica de la(s) pareja(s) (vasectomía) durante >180 días antes de la administración de IP
   • Anticonceptivos hormonales a partir de > 90 días antes de la PI. Si los anticonceptivos hormonales se inician menos de 90 días antes de recibir IP, los sujetos deben aceptar usar un método de barrera (diafragma más espermicida o condón) desde la detección hasta 90 días después del inicio de los anticonceptivos hormonales.

7. Sujetos varones capaces de engendrar un hijo:

   • Debe estar de acuerdo en usar un condón y también se le debe informar sobre el beneficio para una pareja femenina de usar un método anticonceptivo altamente efectivo, ya que un condón puede romperse o gotear al tener relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no está actualmente embarazada de IP administración hasta 6 meses después del momento de la administración de IP
   • Debe estar de acuerdo en no donar esperma durante 6 meses después del momento de recibir IP
   • La evidencia documentada de vasectomía en hombres durante un mínimo de 180 días antes de recibir IP es una forma aceptable de anticoncepción
   • Los hombres que declaran la abstinencia como método anticonceptivo están permitidos, siempre que acepten usar métodos de barrera en caso de que se vuelvan sexualmente activos desde la selección hasta 6 meses después de recibir IP. Los hombres pueden reclamar la abstinencia como su método anticonceptivo solo cuando es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

8. Candidato apropiado para la infusión intracoronaria especificada por el protocolo a juicio del cardiólogo intervencionista que realiza la infusión

   Criterio de exclusión:

   Los sujetos quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

9. Miocardiopatía isquémica crónica secundaria a enfermedad arterial coronaria obstructiva
10. Terapia inotrópica intravenosa (IV), bomba de balón intraaórtico (IABP) o terapia con dispositivo de asistencia cardíaca percutánea dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
11. Miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía obstructiva, enfermedad pericárdica, amiloidosis, miocardiopatía infiltrativa, enfermedad tiroidea no corregida o aneurisma discinético del VI
12. Cirugía cardíaca o intervención coronaria percutánea (PCI) dentro de los 30 días anteriores a la selección
13. Bloqueo cardíaco de tercer grado
14. Infarto de miocardio (IM) clínicamente significativo a juicio del médico del sujeto (p. ej., IM con elevación del ST [STEMI] o no STEMI grande) en los 6 meses anteriores a la inscripción
15. Trasplante de corazón previo, cirugía de reducción del ventrículo izquierdo (LVRS), cardiomioplastia, dispositivo de restricción pasiva (p. ej., dispositivo de soporte cardíaco CorCap™), LVAD implantado quirúrgicamente o derivación cardíaca
16. Es probable que reciba terapia de resincronización cardíaca, cardiomioplastia, cirugía de reducción del VI, trasplante de corazón, procedimiento de revascularización convencional o reparación valvular dentro de los 3 meses posteriores a la administración IP a juicio del investigador.
17. Hipersensibilidad conocida a los medios de contraste (que no se controlan fácilmente con antihistamínicos) utilizados para la angiografía; antecedentes o necesidad probable de pretratamiento con esteroides en dosis altas antes de la angiografía con contraste.
18. Supervivencia esperada < 1 año a juicio del investigador
19. Infección activa o sospechada dentro de las 48 horas previas a la infusión intracoronaria evidenciada por fiebre o cultivo positivo
20. Enfermedad hepática intrínseca conocida (p. ej., cirrosis, hepatitis A, hepatitis B crónica o infección por el virus de la hepatitis C). Si la serología es positiva y se sabe que la PCR es negativa, el sujeto puede ser elegible (confirmar con un monitor médico).
21. Pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina) > 2 veces el límite superior normal (LSN) dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
22. Enfermedad renal crónica Etapa 5, dependiente de diálisis o eGFR
23. Diátesis hemorrágica o trombocitopenia definida como plaquetas
24. Anemia definida como hemoglobina
25. Neutropenia definida como neutrófilos absolutos
26. Estado de SIDA o VIH positivo conocido, o un diagnóstico previo de inmunodeficiencia con un recuento absoluto de neutrófilos
27. Participación previa en un estudio de transferencia de genes
28. Recibir una intervención en investigación o participar en otro estudio clínico dentro de los 30 días posteriores a la administración de otro fármaco en investigación antes de la administración de NAN-101 que pueda afectar el potencial terapéutico de NAN-101.
29. Embarazo o lactancia o planes de quedar embarazada dentro de los próximos 12 meses en el momento de la selección
30. Sujetos con cualquier otra afección que, en opinión del investigador, impediría la participación en el estudio (incluido el riesgo de incumplimiento y cualquier afección intercurrente que suponga un peligro médico indebido o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio)
31. Presencia de anticuerpos neutralizantes anti-AAV2i8 en un título de >1:5 dentro de los 6 meses previos a la administración IP
32. Neoplasia maligna dentro de los 5 años posteriores a la dosificación, con la excepción de aquellos con riesgo insignificante de metástasis o muerte (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ)
33. Cualquier historial documentado de incumplimiento con los medicamentos, uso de drogas ilícitas o evidencia de laboratorio de uso de drogas ilícitas durante el período de evaluación