Comparaison de Chidamide+Sintilimab+Bev avec le FOLFIRI+Bev standard de deuxième ligne dans le CCRm MSS/pMMR avancé

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome colorectal localement avancé non résécable ou métastatique (à l'exclusion du carcinome adénosquameux mixte et d'autres types pathologiques) confirmé par histologie pathologique ou cytologie.
2. Diagnostic de pMMR confirmé par PCR pour la stabilité des microsatellites (MSS) ou la faible instabilité des microsatellites (MSI-L), ou par immunohistochimie pour les protéines de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR), y compris l'expression des protéines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, qui n'entraînent aucune protéine effacement.
3. Patients en échec du traitement standard de première intention contenant de l'oxaliplatine et présentant des preuves d'imagerie (par exemple, un scanner) ou des preuves cliniques (par exemple, un rapport cytologique d'une nouvelle ascite ou un épanchement pleural) de la progression de la maladie pendant ou après le traitement ; les patients dont l'intolérance à la toxicité a conduit à l'arrêt du traitement standard de première intention contenant de l'oxaliplatine peuvent être inclus ; rechute dans les 180 jours suivant la dernière dose de traitement adjuvant contenant de l'oxaliplatine.
4. Il existe au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
5. Le score ECOG PS est compris entre 0 et 1.
6. Les sujets qui ont signé un formulaire de consentement éclairé écrit et qui sont en mesure de se conformer aux visites et aux procédures associées spécifiées dans le protocole.
7. Âgé ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
8. Durée de survie attendue ≥ 18 semaines.
9. Les sujets féminins en âge de procréer ou les sujets masculins dont les partenaires sexuels sont en âge de procréer sont tenus de prendre des mesures de contraception efficaces pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après le traitement (voir rubrique 4.3 du protocole).
10. Les sujets ayant des fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse avec des valeurs de test de laboratoire dans les 7 jours précédant l'inscription répondant aux exigences suivantes (aucun composant sanguin, facteur de croissance cellulaire, albumine et autres médicaments de traitement correctif ne sont autorisés à être administrés dans les 14 premiers jours suivant l'obtention tests de laboratoire), comme suit :

1) Routine sanguine : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×109/L ; numération plaquettaire (PLT) ≥ 100×109/L ; taux d'hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dL.

2) Fonction hépatique : bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN chez les sujets sans métastases hépatiques, et ALT et AST ≤ 5,0 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques ; albumine sérique ≥ 25 g/L.

3) Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 x LSN. 4) Les patients dont les résultats urinaires de routine montrent des protéines urinaires <2+ ou des tests urinaires de routine montrant des protéines urinaires ≥ 2+ au départ doivent subir une collecte d'urine sur 24 heures et une quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1 g.

5) Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN.

Critère d'exclusion:

1. Exposition antérieure à tout anticorps anti-PD-1, anticorps anti-PD-L1, inhibiteur d'HDAC ou irinotécan.
2. Recevoir tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
3. Participation simultanée à une autre étude clinique interventionnelle, sauf dans une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou dans la phase de suivi d'une étude interventionnelle.
4. Recevoir la dernière dose de thérapie antitumorale (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie tumorale ou embolisation tumorale) dans les 3 semaines précédant la première dose.
5. Recevoir une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose.
6. Patients ayant reçu une radiothérapie plus de 4 semaines avant la première dose et présentant des réactions toxiques liées à la radiothérapie, telles qu'une pneumonie radique, une hépatite radique, une entérite radique, y compris les symptômes cliniques uniquement, ou nécessitant une corticothérapie.
7. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exclusion des glucocorticoïdes topiques par pulvérisation nasale, inhalation ou autres voies ou doses physiologiques de glucocorticoïdes systémiques (c'est-à-dire pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'autres glucocorticoïdes).
8. Recevoir un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose ou planifier de recevoir pendant la période d'étude.
9. Intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou chirurgie à cœur ouvert) ou plaie, ulcère ou fracture non cicatrisée dans les 4 semaines précédant la première dose.
10. Présence de toxicité (à l'exclusion de l'alopécie, des anomalies de laboratoire non cliniquement significatives et asymptomatiques) d'un traitement antinéoplasique antérieur non récupéré à ≤ grade 1 selon les critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) Version 5.0 (NCI CTCAE Version 5.0) avant la première dose.
11. Présence connue de métastases symptomatiques du SNC et/ou de méningite carcinomateuse. Les sujets ayant déjà reçu un traitement contre les métastases cérébrales peuvent participer à l'étude à condition que les métastases cérébrales soient restées stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ; et que les symptômes neurologiques ont récupéré à ≤ grade 1 selon la version 5.0 du NCI CTCAE.
12. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, utilisation de médicaments pour soulager la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Les thérapies alternatives (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou les corticostéroïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) sont autorisées. Antécédents connus d'immunodéficience primaire. Pour les patients avec seulement des anticorps auto-immuns positifs, la présence de maladies auto-immunes doit être confirmée à la discrétion de l'investigateur.
13. Patients connus pour avoir une tuberculose active et recevant un traitement antituberculeux ou ayant reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant la première dose.
14. Connu pour avoir une maladie pulmonaire interstitielle nécessitant une hormonothérapie stéroïdienne.
15. Connu pour avoir une hépatite B active aiguë ou chronique (AgHBs positif et ADN du VHB ≥ 200 UI/mL ou ≥ 103 copies/mL) ou une hépatite C active aiguë ou chronique (anticorps du VHC positifs et ARN du VHC positif).
16. Infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positif), connu pour être infecté par la syphilis.
17. Infections sévères en phase active ou mal contrôlées en pratique clinique. Infection grave, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, dans les 4 semaines précédant la première dose.
18. Malnutrition importante, telle que le besoin de solutions nutritives supplémentaires par voie intraveineuse ; sauf pour la malnutrition corrigée plus de 4 semaines avant la première dose.
19. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II-IV de la New York Heart Association); arythmies symptomatiques ou mal contrôlées.
20. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) même avec un traitement standard.
21. Tout événement thromboembolique artériel, y compris l'infarctus du myocarde, l'embolie pulmonaire et l'angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription.
22. Un antécédent de thrombose veineuse profonde ou de toute autre thrombose grave (port intraveineux implantable ou thrombose dérivée d'un cathéter, ou thrombose veineuse superficielle n'est pas considérée comme une thromboembolie "grave") dans les 3 mois précédant l'inscription.
23. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou classe B de Child-Pugh ou cirrhose plus sévère.
24. Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule au cours des 6 derniers mois ; antécédents d'ulcère peptique, antécédents d'occlusion intestinale (y compris occlusion intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection intestinale étendue compliquée de diarrhée chronique), maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, abcès abdominal ou long- diarrhée chronique à terme. Implantation de stent post-intestinal.
25. > 3 selles molles par jour au départ, suggérant une prédisposition à une maladie du côlon ou de l'intestin grêle avec des symptômes incontrôlables.
26. Antécédents d'allergie ou d'intolérance connue au sulfate d'atropine ou au lopéramide ou à l'antiémétique approprié en association avec FOLFIRI.
27. Troubles métaboliques non contrôlés ou autres maladies organiques ou systémiques non malignes ou réactions secondaires au cancer et pouvant entraîner un risque médical plus élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie.
28. Antécédents connus de troubles héréditaires de la tendance hémorragique ou de troubles de la coagulation
29. Tout événement hémorragique menaçant le pronostic vital au cours des 3 mois précédents, y compris la nécessité d'une transfusion sanguine, d'un traitement chirurgical ou local ou d'un traitement médicamenteux en cours.
30. Un risque élevé de saignement tel que déterminé par les investigateurs : cirrhose avec varices fundiques œsogastriques sévères, événements hémorragiques non mortels intermittents ou persistants (y compris, mais sans s'y limiter, des selles sanglantes intermittentes ou du sang occulte positif dû à des lésions intestinales primaires, une hémoptysie intermittente due à des métastases).
31. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire) au cours des 6 derniers mois.
32. Utilisation d'aspirine (>325 mg/jour) ou d'autres AINS connus pour inhiber la fonction plaquettaire pendant 10 jours consécutifs dans les 10 jours précédant la première dose.
33. Traitement par anticoagulants ou thrombolytiques oraux ou parentéraux pendant 10 jours consécutifs dans les 10 jours précédant la première dose. Cependant, l'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée.
34. Liquide pleural, ascite et épanchement péricardique avec symptômes cliniques ou nécessitant un drainage, à l'exception de petites quantités de liquide pleural, de petites quantités d'ascite et de petites quantités d'épanchement péricardique sans symptômes cliniques à l'imagerie uniquement.
35. Une histoire d'autres tumeurs malignes primaires, sauf : les tumeurs malignes en réponse complète pendant au moins 2 ans avant l'inscription et ne nécessitant aucun autre traitement pendant la période d'étude ; cancer de la peau autre que le mélanome ou naevus malin à taches de rousseur correctement traité sans signe de récidive de la maladie ; carcinome in situ correctement traité sans signe de récidive de la maladie.
36. Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique et de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
37. Connu pour être allergique à tout composant d'anticorps monoclonal.
38. Sujets féminins en période de grossesse ou de lactation.
39. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues.
40. Autres maladies aiguës ou chroniques, troubles psychiatriques ou valeurs anormales des tests de laboratoire pouvant entraîner les résultats suivants : augmentation du risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou interférence avec l'interprétation des résultats de l'étude et, à la discrétion de l'investigateur, classification le patient comme inéligible pour participer à cette étude.