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Innocuité de l'atezolizumab-bevacizumab chez les patients transplantés hépatiques atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé (IMMUNO-TH)

9 février 2024 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Le pronostic des patients transplantés hépatiques (LT) présentant une récidive d'un carcinome hépatocellulaire (CHC), en particulier ceux présentant une progression après un traitement locorégional ou un CHC avancé, reste sombre. Les modalités de traitement actuelles font appel aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) caractérisés par un faible taux de réponse et une tolérabilité souvent médiocre. Les résultats encourageants de l'étude Imbrave 150, démontrant des taux de survie accrus associés à une tolérance favorable au traitement, incitent les enquêteurs à considérer le potentiel d'offrir l'association du traitement par Atezolizumab-Bevacizumab (Atezo-Beva) aux patients atteints de LT. Aucune donnée concernant la sécurité et l'efficacité de cette nouvelle association n'est disponible pour les patients atteints de LT car ils n'étaient pas inclus dans Imbrave 150. L'immunosuppression après LT est faible par rapport à pratiquement tous les autres receveurs d'organes, les receveurs du foie sont considérés comme présentant un risque immunologique plus faible. Cependant, l'utilisation d'ICI a été associée à un risque de rejet hépatique chez les patients LT. Dans cette étude, afin de prévenir l'apparition d'un rejet cellulaire aigu (ACR), nous proposons d'adopter un schéma immunosuppresseur standardisé proche de celui utilisé immédiatement après la LT mais avec des objectifs thérapeutiques inférieurs pour le tacrolimus et l'évérolimus pour permettre au traitement d'immunothérapie d'être efficace. La meilleure tolérance des greffes hépatiques entraînera probablement moins de risque de rejet avec Atezo-Beva que avec d'autres greffes d'organes.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Essai de phase 2 multicentrique ouvert à un seul bras en deux étapes. Population : Patients adultes LT présentant une récidive avancée d'un CHC avec indication de traitement systémique Objectif principal : Étudier la sécurité (ACR sur l'histologie) à 6 mois de l'association Atezo-Beva de première intention chez les patients LT présentant un CHC récidivant en association avec un immunosuppresseur standardisé traitement pour prévenir le risque de rejet de greffe hépatique.

Critère principal : Taux de rejet cellulaire aigu (ACR) (défini par un score histologique de Banff ≥ 5) à 6 mois (confirmé par un centre expert externe).

Objectif secondaire :

Etudier la sécurité (ACR sur histologie) à 24 mois et à la fin du traitement Atezo-Beva chez les patients LT atteints de CHC récurrent en association avec un traitement immunosuppresseur standardisé pour prévenir le risque de rejet de greffe hépatique.

  • Évaluer l'efficacité et la tolérance de l'association Atezo-Beva de première intention chez les patients LT atteints d'un CHC avancé en association avec un traitement immunosuppresseur standardisé pour prévenir le risque d'ACR sur la base :
  • la Survie Sans Progression (PFS)
  • la Survie globale (OS)
  • le taux de réponse objective (ORR) (réponse complète et partielle)
  • la durée de la réponse
  • la qualité de vie des patients sous traitement Atezo-Beva
  • Comparer l'efficacité (SG et PFS) des patients LT traités par Atezo-Beva à une cohorte rétrospective historique de patients LT déjà disponibles traités par ITK en première intention (comparaison externe des bras)
  • Évaluer les événements indésirables liés au traitement par Atezo-Beva chez les patients LT atteints de CHC avancé récurrent.
  • Évaluer l'évolution du niveau d'anticorps spécifiques du donneur (DSA) pendant le traitement Atezo-Beva et son association avec l'ACR, la PFS et l'OS.

Recherche translationnelle/études auxiliaires :

  • Évaluer l'association avant la première injection entre le risque d'ACR, de SSP, de SG et d'effets secondaires et
  • l'imagerie « Immunome » sur échantillon tumoral et échantillon hépatique non tumoral pour quantifier et régionaliser les populations immunitaires en pathologie (Multispectral Imaging, Mantra)
  • l'analyse de l'ADN leucocytaire pour identifier les variantes génétiques constitutionnelles
  • Évaluer l'association avant la première injection ou juste avant la deuxième injection et à 3 mois entre le risque d'ACR, de SSP, de SG et d'effets secondaires et
  • l'"immunomonitoring" sur échantillon sanguin (fréquence et/ou phénotype des cellules immunitaires circulantes)
  • la présence de cellules tumorales (biopsies liquides)
  • la présence d'ADN tumoral circulant et le type de mutations
  • la présence de protéines circulantes
  • le profil des exosomes circulants

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

50

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Tous les patients de plus de 18 ans et de moins de 90 ans :
  • qui ont subi une LT il y a plus de 6 mois (pour prévenir le risque plus élevé d'ACR qui existe dans les premiers mois après la LT et pour traiter les populations avec un régime immunosuppresseur réduit longtemps après la LT)
  • avec diagnostic de récidive du CHC selon les critères diagnostiques de l'EASL (33)
  • avec CHC avancé non accessible à la chirurgie et au traitement locorégional
  • avec au moins une lésion mesurable non traitée
  • Avec une proposition d'Atézo-Beva en traitement de première intention faite en réunion multidisciplinaire
  • Statut de performance ECOG de 0 ou 1
  • Pour les femmes en âge de procréer et les hommes : accord pour rester abstinents
  • Classe A de Child-Pugh

Critère d'exclusion:

  • Antécédents d'ACR dans les 3 mois précédant le début du traitement par Atezo-Beva
  • Score de Banff pour le rejet cellulaire aigu ≥ 3 sur biopsie hépatique réalisée avant le début du traitement
  • Femme enceinte ou allaitante
  • Patient non affilié à un bénéficiaire ou ayant droit à un régime de sécurité sociale ou au PUMA
  • Patient n'ayant pas signé son consentement
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active au scanner thoracique de dépistage
  • Antécédents de tumeur maligne autre que le CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès
  • Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement
  • Un événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
  • Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée
  • Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
  • Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris une maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou la nécessité d'une hydratation parentérale systématique
  • Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée Maladie métastatique impliquant les principales voies respiratoires ou vaisseaux sanguins, ou des masses tumorales médiastinales centrales

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Association Atézo-Beva
Association Atezo-Beva de première intention chez les patients LT atteints d'un CHC avancé en association avec un traitement immunosuppresseur standardisé pour prévenir le risque de rejet cellulaire aigu
Médicament: Thérapie systémique

Atezolizumab-Bevacizumab toutes les 3 semaines jusqu'à progression ou effets secondaires en association avec un traitement immunosuppresseur standardisé :

Tacrolimus (objectif 5-7 ng/ml) Mycophénolate Mofétil 1000 mg par jour Corticostéroïdes au moins 5 mg par jour L'évérolimus sera poursuivi s'il a déjà été commencé avant l'inclusion (objectif 5-7 ng/ml). Si l'évérolimus n'a pas été démarré avant l'inclusion, ne pas le démarrer, mais adopter le protocole suivant : corticoïdes + Tacrolimus + Cellcept.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de rejet cellulaire aigu (ACR) (défini par un score histologique de Banff ≥ 5) à 6 mois (confirmé par un centre expert externe)
Délai: 6 mois
Etudier la tolérance (ACR sur histologie) à 6 mois de l'association Atezo-Beva en première intention chez les patients LT atteints de CHC récidivant en association avec un traitement immunosuppresseur standardisé pour prévenir le risque de rejet de greffe hépatique
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de rejet cellulaire aigu (ACR) à 24 mois
Délai: 24mois
Taux d'ACR (défini par un score histologique de Banff ≥ 5) à 24 mois (confirmé par un deuxième centre expert externe.
24mois
Taux de rejet cellulaire aigu (ACR) à la fin du traitement Atezo-Beva
Délai: en fin de traitement
Taux d'ACR (défini par un score histologique de Banff ≥ 5) à 24 mois et à la fin du traitement Atezo-Beva (confirmé par un deuxième centre expert externe.
en fin de traitement
Survie sans progression (PFS)
Délai: entre l’inclusion et 24 mois après la dernière inclusion
La survie sans progression (SSP) est définie comme le temps écoulé entre l'inclusion et la progression de la maladie selon RECIST 1.1 sur l'imagerie (CT-scan) réalisée tous les 3 mois ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
entre l’inclusion et 24 mois après la dernière inclusion
Survie globale (OS)
Délai: entre l’inclusion et 24 mois après la dernière inclusion
La survie globale (SG) définie par le temps écoulé entre l'inclusion et le décès quelle qu'en soit la cause.
entre l’inclusion et 24 mois après la dernière inclusion
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: 12 mois
Le taux de réponse objective (ORR) à 12 mois est défini comme le pourcentage de patients avec une réponse complète ou partielle confirmée selon les critères RECIST 1.1 sur l'imagerie (TDM) réalisée tous les 3 mois.
12 mois
Durée de réponse
Délai: entre l’inclusion et 24 mois après la dernière inclusion
La durée de la réponse est définie par le temps écoulé depuis la première documentation d'une réponse complète ou partielle à la progression de la maladie ou au décès selon les critères RECIST 1.1 sur l'imagerie (CT-scan) réalisée tous les 3 mois.
entre l’inclusion et 24 mois après la dernière inclusion
Temps de détérioration de la qualité de vie
Délai: entre l’inclusion et 24 mois après la dernière inclusion
Le délai jusqu'à la détérioration de la qualité de vie est défini comme le temps écoulé entre l'inclusion et la première détérioration de la qualité de vie signalée par le patient, la détérioration étant définie comme une diminution par rapport à la valeur initiale de 10 points ou plus sur l'EORTC QLQ-C30 maintenue pendant deux évaluations consécutives ou une diminution de 10 points ou plus dans une évaluation suivie d'un décès quelle qu'en soit la cause dans les 3 semaines. Chaque évaluation de la qualité de vie sera rapportée par le patient à l'aide du score EORTC QLQ-C30 formé tous les 6 mois jusqu'à 24 mois après le début du traitement.
entre l’inclusion et 24 mois après la dernière inclusion
Type, fréquence et gravité des événements indésirables et des événements indésirables graves
Délai: entre l'inclusion, à la fin du traitement Atezo-Bev et jusqu'à 24 mois
Ils seront évalués sur la base de la nature, de la fréquence et de la gravité des événements indésirables selon les critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables, version 4.0. La prise en charge des effets secondaires habituellement observés sous immunothérapie sera gérée conformément aux lignes directrices de pratique clinique de l'American Society of Clinical Oncology.
entre l'inclusion, à la fin du traitement Atezo-Bev et jusqu'à 24 mois
Médiane des anticorps spécifiques du donneur (DSA)
Délai: de référence et au jour 21, 3 mois 6 mois, 12 mois, 18 mois, 24 mois
Le DSA sera évalué et la corrélation avec l'ACR, la PFS et le système d'exploitation seront évalués
de référence et au jour 21, 3 mois 6 mois, 12 mois, 18 mois, 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

15 mai 2024

Achèvement primaire (Estimé)

15 mai 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

15 décembre 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 janvier 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 février 2024

Première publication (Réel)

12 février 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 février 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 février 2024

Dernière vérification

1 février 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • APHP230899

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

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  • Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
    Retiré
    ECR d'ACP pour la transplantation
    Patients cancéreux subissant une greffe de cellules souches (RCT of ACP for Transplant)

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