A H3B-6545 és a Palbociclib kombinációjának vizsgálata előrehaladott vagy metasztatikus ösztrogénreceptor-pozitív humán epidermális növekedési faktor receptor-2 (HER2)-negatív emlőrákban szenvedő nőknél

Kísérleti: Palbociclib + H3B-6545 (dózisnövelés és dóziskiterjesztés)

A résztvevők Palbociclib 75, 100, 125 milligramm (mg) kapszulát vagy tablettát kapnak szájon át, naponta egyszer az 1. és 21. nap között, majd 28 napos ciklusokban 7 napos kezelésszünetben, a H3B-6545 150, 300, 450 mg-os kapszulákkal vagy tabletta, szájon át, naponta egyszer az 1. naptól a 28. napig, 28 napos ciklusokban, dózisemelési részben. A H3B-6545 és a palbociclib kombinációjában a dózisemelési részben meghatározott MTD vagy RP2D alapján a résztvevők továbbra is a vizsgálati kezelést kapják a dózisnövelő részben a PD-ig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig vagy a beleegyezés visszavonásáig (legfeljebb 24 hónapig).

Drog: Palbociclib (75, 100, 125 milligramm [mg])

Palbociclib szájon át, naponta egyszer (QD).

Drog: H3B-6545 (150, 300, 450 mg)

H3B-6545 szájon át, QD.

A H3B-6545 és a Palbociclib maximális tolerált dózisa (MTD).

Az MTD-t úgy határozták meg, mint azt a legmagasabb dózist, amelynél a 6 résztvevőből legfeljebb 1 tapasztalt dóziskorlátozó toxicitást (DLT) a dóziskohorszban. A DLT-t a National Cancer Institute (NCI) általános terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekre (CTCAE) 5.0-s verziója szerint értékelték. A DLT-ket a következő, az 1. ciklusban előforduló eseményekként határozták meg, amelyeknél nem lehetett kizárni a vizsgált gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést: lázas neutropenia; 4. fokozatú neutropenia, amely 7 napon belül nem szűnt meg; 4. fokozatú thrombocytopenia; 3. fokozatú thrombocytopenia, amely több mint (>) 7 napig tart, vagy klinikailag jelentős vérzéssel társul; 4. fokozatú hányás és hasmenés; 3. fokozatú hányás és hasmenés, amely a kezelés ellenére több mint 72 órán át tart; 4. fokozatú elektrolit-rendellenesség vagy 24 óránál hosszabb 3. fokozatú rendellenesség; 3. vagy 4. fokozatú szérum kreatinin- vagy bilirubinszint-emelkedés; 4. fokozatú biokémia vagy 3. fokozat, amely > 7 napig tart; Bármely nem hematológiai nemkívánatos esemény 4. vagy 3. fokozatú vagy elviselhetetlen 2. fokozatú toxicitása.

A kezelés során felmerülő nemkívánatos események (TEAE) és súlyos nemkívánatos események (SAE) résztvevőinek száma

A TEAE-t nemkívánatos eseményként (AE) határozták meg, amely a vizsgálati gyógyszer bevétele után jelentkezett. A nemkívánatos betegség bármely nemkívánatos orvosi esemény a résztvevőknél vagy a klinikai vizsgálatban résztvevőnél, aki vizsgálati terméket kapott. Az AE nem feltétlenül áll ok-okozati összefüggésben a gyógyszerrel. Súlyos nemkívánatos eseménynek (SAE) minősül minden olyan mellékhatás, amely halált vagy életveszélyes nemkívánatos eseményt okozott, vagy fekvőbeteg-kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását tette szükségessé, vagy tartós vagy jelentős munkaképtelenséget, illetve a normális életfunkciók végzésére való képesség jelentős megzavarását eredményezte, vagy veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség volt. Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

AUC(0-t): A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a 0 időponttól az utolsó mérhető pontig a Palbociclib és a H3B-6545 esetében

Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

Cmax: Maximális megfigyelt plazmakoncentráció a Palbociclib és a H3B-6545 esetében

Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

Tmax: A Palbociclib és a H3B-6545 Cmax elérésének ideje

Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

C24: Plazmakoncentráció 24 órával az adagolás után a Palbociclib és a H3B-6545 esetében

Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

A farmakokinetikai (PK) Cmax paraméter becsléseinek aránya a 21. nap (Palbociclib) és a 8. nap (Palbociclib) között

A palbociclib Cmax 21. nap/8. nap aránya a 21. napon a palbociklib expozíció és a 8. napon a palbociclib expozíció aránya. Az analízis nem végleges ennél az eredménymérésnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének napján teszik közzé.

A PK AUC24 paraméter becsléseinek aránya a 21. nap (Palbociclib) és a 8. nap (Palbociclib) között

A palbociclib AUC24 21. nap/8. nap aránya a 21. napon a palbociklib expozíció és a 8. napon a palbociklib expozíció aránya. Az analízis nem végleges ennél az eredménymérésnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének napján teszik közzé.

A PK C24 paraméter becsléseinek aránya a 21. nap (Palbociclib) és a 8. nap (Palbociclib) között

A palbociclib C24 21. nap/8. nap aránya a 21. napon a palbociklib expozíció és a 8. napon a palbociclib expozíció aránya. Az analízis nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

A PK Cmax paraméter becsléseinek aránya a 21. nap (H3B-6545) és a 28. nap (H3B-6545) között

A palbociklib Cmax 21. nap/28. nap aránya a 21. napon a H3B-6545 és a 28. napon a H3B-6545 expozíció aránya. Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

A PK AUC24 paraméter becsléseinek aránya a 21. nap (H3B-6545) és a 28. nap (H3B-6545) között

A H3B-6545 AUC24 21. nap/28. nap aránya a 21. napon a H3B-6545 és a 28. napon a H3B-6545. Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

A PK C24 paraméterbecsléseinek aránya a 21. nap (H3B-6545) és a 28. nap (H3B-6545) között

A H3B-6545 C24 21. nap/28. nap aránya a 21. napon a H3B-6545 és a 28. napon a H3B-6545. Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

Objektív válaszarány (ORR)

Az ORR azon résztvevők százalékos aránya, akik a legjobb általános választ (BOR) adják meg a megerősített részleges választ (PR) vagy a teljes választ (CR). Az ORR-t a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint értékelik. Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

A válasz időtartama (DoR)

A DoR az első dokumentált CR/PR dátumától a betegség progressziójának (PD) vagy halálának első dokumentálásáig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A DoR értékelése a RECIST 1.1-es verziója szerint történik. Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

Clinical Benefit Rate (CBR)

A CBR a PR, CR vagy tartós stabil betegség (SD) (az SD időtartama 23 hétnél hosszabb vagy azzal egyenlő) BOR-ban szenvedők százaléka. Az SD időtartama az első adagtól a betegség progressziójának vagy halálának első dokumentálásáig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Azon résztvevők esetében kerül kiszámításra, akiknek BOR értéke SD. A CBR értékelése a RECIST 1.1-es verziója szerint történik. Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

Progressziómentes túlélés (PFS)

A PFS az első adagolás dátumától a PD vagy haláleset első dokumentálásáig eltelt idő (amelyik előbb következik be). Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.

Teljes túlélés (OS)

Az OS az első adagolás dátumától a bármilyen okból bekövetkezett halálesetig eltelt idő. Az elemzés nem végleges ennél az eredménymérőnél, és a teljes adatokat a vizsgálat befejezésének időpontjában teszik közzé.