Een studie van H3B-6545 in combinatie met Palbociclib bij vrouwen met geavanceerde of gemetastaseerde oestrogeenreceptor-positieve humane epidermale groeifactorreceptor-2 (HER2)-negatieve borstkanker

Experimenteel: Palbociclib + H3B-6545 (dosisescalatie en dosisuitbreiding)

Deelnemers krijgen Palbociclib 75, 100, 125 milligram (mg) capsules of tabletten oraal, eenmaal daags van dag 1 tot dag 21, gevolgd door 7 dagen zonder behandeling in cycli van 28 dagen samen met H3B-6545 150, 300, 450 mg capsules of tabletten, oraal, eenmaal daags van dag 1 tot 28 in cycli van 28 dagen in het dosisescalatiegedeelte. Op basis van MTD of RP2D bepaald voor H3B-6545 in combinatie met palbociclib in het deel dosisescalatie, zullen de deelnemers de studiebehandeling blijven krijgen in het deel dosisexpansie tot PD, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van toestemming (tot 24 maanden).

Geneesmiddel: Palbociclib (75, 100, 125 milligram [mg])

Palbociclib oraal, eenmaal daags (QD).

Geneesmiddel: H3B-6545 (150, 300, 450 mg)

H3B-6545 mondeling, QD.

Maximaal getolereerde dosis (MTD) van H3B-6545 en Palbociclib

De MTD werd gedefinieerd als de hoogste dosis waarbij niet meer dan 1 op de 6 deelnemers een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ondervond in het dosiscohort. DLT werd beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 van het National Cancer Institute (NCI). DLT's werden gedefinieerd als de volgende gebeurtenissen die plaatsvonden in cyclus 1, waarbij een causaal verband met het onderzoeksgeneesmiddel niet kon worden uitgesloten: febriele neutropenie; Graad 4 neutropenie die niet binnen 7 dagen verdween; Graad 4 trombocytopenie; Graad 3-trombocytopenie die langer dan (>) 7 dagen aanhoudt of geassocieerd is met klinisch significante bloedingen; Graad 4 braken en diarree; Graad 3 braken en diarree die ondanks behandeling > 72 uur aanhoudt; Graad 4 elektrolytenafwijking of graad 3 afwijking die > 24 uur aanhoudt; Graad 3 of 4 stijging van serumcreatinine of bilirubine; Graad 4 biochemie of Graad 3 gedurende > 7 dagen; Graad 4 of Graad 3 of ondraaglijke graad 2 toxiciteiten van een niet-hematologische bijwerking.

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE’s) en ernstige bijwerkingen (SAE’s)

TEAE werd gedefinieerd als een bijwerking (AE) die begon na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel. Een bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer of deelnemer aan een klinisch onderzoek aan wie een onderzoeksproduct werd toegediend. Een bijwerking heeft niet noodzakelijkerwijs een causaal verband met een geneesmiddel. Een ernstige bijwerking (SAE) werd gedefinieerd als elke bijwerking die resulteerde in de dood of een levensbedreigende bijwerking of een ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereiste of resulteerde in aanhoudende of aanzienlijke ongeschiktheid of substantiële verstoring van het vermogen om normale levensfuncties uit te voeren of het was een aangeboren afwijking/geboorteafwijking. De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

AUC(0-t): Oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 tot het laatste meetbare punt voor Palbociclib en H3B-6545

De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Cmax: Maximaal waargenomen plasmaconcentratie voor Palbociclib en H3B-6545

De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Tmax: tijd om de Cmax voor Palbociclib en H3B-6545 te bereiken

De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

C24: Plasmaconcentratie 24 uur na dosis voor Palbociclib en H3B-6545

De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Ratio van farmacokinetische (PK) Cmax-parameterschattingen tussen dag 21 (Palbociclib) en dag 8 (Palbociclib)

De verhouding van de Cmax van palbociclib op dag 21/dag 8 is de verhouding tussen de blootstelling aan palbociclib op dag 21 en de blootstelling aan palbociclib op dag 8. De analyse is niet definitief voor deze uitkomstmaat en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Verhouding tussen geschatte PK-AUC24-parameters tussen dag 21 (Palbociclib) en dag 8 (Palbociclib)

De verhouding tussen de AUC24 van palbociclib, dag 21/dag 8, is de verhouding tussen de blootstelling aan palbociclib op dag 21 en de blootstelling aan palbociclib op dag 8. De analyse is niet definitief voor deze uitkomstmaat en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Verhouding van PK C24-parameterschattingen tussen dag 21 (Palbociclib) en dag 8 (Palbociclib)

De verhouding palbociclib C24 op dag 21/dag 8 is de verhouding tussen de blootstelling aan palbociclib op dag 21 en de blootstelling aan palbociclib op dag 8. De analyse is niet definitief voor deze uitkomstmaat en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Verhouding van PK Cmax-parameterschattingen tussen dag 21 (H3B-6545) en dag 28 (H3B-6545)

De verhouding van de Cmax van palbociclib op dag 21/dag 28 is de verhouding tussen de blootstelling aan H3B-6545 op dag 21 en de blootstelling aan H3B-6545 op dag 28. De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Verhouding van PK AUC24-parameterschattingen tussen dag 21 (H3B-6545) en dag 28 (H3B-6545)

De verhouding tussen H3B-6545 AUC24 dag 21/dag 28 is de verhouding tussen de blootstelling aan H3B-6545 op dag 21 en de blootstelling aan H3B-6545 op dag 28. De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Verhouding van PK C24-parameterschattingen tussen dag 21 (H3B-6545) en dag 28 (H3B-6545)

De verhouding tussen H3B-6545 C24 dag 21/dag 28 is de verhouding tussen de blootstelling aan H3B-6545 op dag 21 en de blootstelling aan H3B-6545 op dag 28. De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Objectief responspercentage (ORR)

ORR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat een beste algehele respons (BOR) of een bevestigde gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) bereikt. De ORR zal worden beoordeeld volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1. De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Duur van de respons (DoR)

DoR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde CR/PR tot de eerste documentatie van ziekteprogressie (PD) of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De DoR wordt beoordeeld volgens RECIST versie 1.1. De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Klinisch voordeelpercentage (CBR)

CBR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met BOR van PR, CR of duurzame stabiele ziekte (SD) (duur van SD groter dan of gelijk aan 23 weken). De duur van SD wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van de eerste documentatie van ziekteprogressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Het wordt berekend voor deelnemers van wie de BOR SD is. Het CBR wordt beoordeeld volgens RECIST versie 1.1. De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Progressievrije overleving (PFS)

PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van de eerste documentatie van Parkinson of overlijden (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet). De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.

Algemene overleving (OS)

OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste dosis tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. De analyse is voor deze uitkomstmaat nog niet definitief en de volledige gegevens worden op de voltooiingsdatum van het onderzoek gepubliceerd.