Vorasidenib temozolomiddal (TMZ) kombinálva IDH-mutáns gliomában

Bevételi kritériumok:

• 12 évesnél idősebbnek kell lennie, és testtömege a szűréskor ≥40 kg.
• Dokumentált IDH1 vagy IDH2 mutációval rendelkezik a daganatszövet akkreditált laboratórium által végzett helyi vizsgálata alapján
• Megfelelő veseműködése van, a kreatinin-clearance ≥40 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján: (140 - Életkor) × (Tömeg kg-ban) × (0,85, ha nő) / 72 × szérum kreatinin (mg) /dL).

• Megfelelő csontvelő-funkcióval rendelkezik, amit a következők bizonyítanak:

  1. Abszolút neutrofilszám ≥1500/mm3 vagy 1,5×109/L
  2. Hemoglobin ≥9 g/dl vagy 90 g/l
  3. Vérlemezkék ≥100 000/mm3 vagy 100×109/L
• A várható túlélés ≥3 hónap.
• KPS vagy LPPS ≥70 a vizsgálati kezelés kezdetén.
• A gliomával összefüggő okokból kortikoszteroidokat szedő résztvevőknek stabil vagy csökkenő dózisban (≤4 mg/nap dexametazon vagy azzal egyenértékű) kell részesülniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 5 napig.
• A reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

CSAK 1b fázis:

• Szövettanilag igazolt 2., 3. vagy 4. fokozatú IDHm (a WHO 2021 szerint) gliomája (asztrocitóma vagy oligodendroglioma).

  1. Oligodendroglioma esetén: végezzen helyi vizsgálatot egy akkreditált laboratóriumban, amely kimutatja az 1p19q kodeléció jelenlétét
  2. Asztrocitóma esetén: végezzen helyi vizsgálatot egy akkreditált laboratóriumban, amely kimutatja az 1p19q kodeléció hiányát és/vagy a nukleáris ATRX expresszió vagy ATRX mutáció dokumentált elvesztését
• Megfelelő a TMZ-kezelés posztradioterápia (RT) adjuváns terápiaként vagy a betegség korábbi RT és/vagy kemoterápia utáni első kiújulásának kezelésére, a vizsgáló megítélése szerint. Azoknál, akik TMZ-t kapnak RT utáni adjuváns környezetben, a vizsgálati kezelést legkésőbb 6 héttel az RT befejezése után kell elkezdeni.

• Megfelelő májműködése van, amit a következők bizonyítanak:

  1. A szérum összbilirubin ≤1,5 ​​× a normálérték felső határa (ULN); ha ≥1,5×ULN és Gilbert-szindróma miatt összbilirubin ≤3×ULN direkt bilirubinnal ≤ULN,
  2. AST és ALT ≤ULN, és
  3. Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 × ULN.

CSAK 2. fázis:

• Szövettanilag igazolt 4. fokozatú asztrocitómája van, IDHm (a 2021-es WHO kritériumok szerint). Azok jogosultak, akik a CDKN2A/B homozigóta deléciója révén megfelelnek a 4. fokozatú megjelölésnek.
• Hiányzik az 1p19q társdeléció (azaz nem kodeletált vagy ép) és/vagy a nukleáris ATRX expresszió vagy az ATRX mutáció dokumentált elvesztése lokális teszteléssel.
• A beiratkozás előtt megkapta az SOC RT-t egyidejű TMZ-vel (RT-TMZ). A vizsgálati kezelést az RT-TMZ befejezése után legfeljebb 6 héttel szabad elkezdeni.

• Megfelelő májműködése van, amit a következők bizonyítanak:

  1. Szérum összbilirubin ≤1,5 ​​× ULN; ha ≥1,5×ULN és Gilbert-szindróma miatt összbilirubin ≤3×ULN direkt bilirubinnal ≤ULN,
  2. AST és ALT a normálérték felső határán vagy az alatt. A vizsgáló által klinikailag nem szignifikánsnak tartott ≤1,5 ​​× ULN emelkedés az orvosi monitor (szponzor) jóváhagyása után engedélyezhető, és
  3. Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 × ULN.

Kizárási kritériumok:

• Az orális gyógyszert nem tudja lenyelni.
• Terhesek vagy szoptatnak.
• egyidejűleg egy másik intervenciós vizsgálatban vesznek részt; a nem beavatkozási nyilvántartásokban vagy epidemiológiai vizsgálatokban való részvétel megengedett.
• Leptomeningealis betegsége van.
• Ismert koagulopátiája van.
• Korábban IDH-gátlóval, IDH-irányított vakcinával vagy bevacizumabbal kapott.

• A kórelőzményében más egyidejű elsődleges rák szerepel, kivéve:

  1. kúraszerűen reszekált nem melanómás bőrrák, ill
  2. gyógyítólag kezelt carcinoma in situ. Más korábban kezelt rosszindulatú daganatos betegek is jogosultak arra, hogy 3 évig betegségmentesek legyenek a szűrés során.
• Ismert a replikációjavítás-hiányos glióma diagnózisa (pl. az alkotmányos eltérés helyreállítási hiánya vagy Lynch-szindróma ismert diagnózisa).
• Ha ismert túlérzékenysége van a vorasidenib vagy a TMZ bármely összetevőjével vagy metabolitjával szemben.
• Jelentős aktív szívbetegsége van a szűrést megelőző 6 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenséget, szívinfarktust, instabil anginát és/vagy stroke-ot.
• A pulzusszám korrigált QT-intervalluma (Fridericia képletével) (QTcF) ≥450 msec, vagy olyan egyéb tényezők állnak fenn, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, hosszú QT-intervallum szindróma a családi anamnézisben). Helyi kardiológiai értékelés alapján a jobb oldali köteg ágblokkja és a QTcF-intervallum megnyúlása engedélyezhető.
• Ismert aktív hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV) fertőzése, ismert pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) antitesteredménye vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) kapcsolatos betegsége. Azok a résztvevők, akik tartós vírusválaszt adnak a HCV-kezelésre, vagy immunisak a korábbi HBV-fertőzéssel szemben, engedélyezettek. Az intézményi gyakorlat szerint megfelelően elnyomott krónikus HBV-vel vagy HIV-vel rendelkező résztvevők engedélyezettek.

CSAK 1b fázis:

• Azok, akik TMZ-t kapnak a frontvonalban poszt-RT adjuváns kezelésben: Progresszív betegségük van az RT alatt vagy az SOC RT befejezése után és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

• Azok, akik visszatérő betegségben kapnak TMZ-t:

  1. Korábbi szisztémás rákellenes kezelésben részesült (a műtét kivételével) a vizsgálati kezelés kezdetétől számított 1 hónapon belül (vagy 6 héten belül nitrozourea és 6 hónapon belül TMZ esetében). Ezen túlmenően, a vizsgálati kezelés első dózisa nem történhet meg bármely korábbi vizsgálati szer 28 napos vagy ≥5 felezési idejének letelte előtt, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
  2. Korábban több mint egy terápiás vonalban részesült glióma miatt (Megjegyzés: a korábbi RT + kemoterápia a terápia egyik vonalának számít).
• ≥2 fokozatú májtoxicitás (AST, ALT és/vagy bilirubin emelkedés) volt a korábbi szisztémás kemoterápia során
• 4-es fokozatú hematológiai toxicitása volt (kivéve a limfopéniát), amely 7 napon belül nem gyógyult az előző TMZ-kúra során

CSAK 2. fázis:

• A műtéten és az SOC RT-TMZ-n kívül bármilyen más glióma-irányított terápiában részesült
• Progresszív betegsége van az RT-TMZ alatt vagy az SOC RT-TMZ befejezése után és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• 4-es fokozatú hematológiai toxicitása volt (kivéve a limfopéniát), amely 7 napon belül nem gyógyult az egyidejű RT-TMZ mellett
• ≥2-es fokozatú májtoxicitás (AST, ALT és/vagy bilirubin-emelkedés) volt az egyidejű RT-TMZ alkalmazása során