Vorasidenib in combinazione con temozolomide (TMZ) nel glioma mutante IDH

Criterio di inclusione:

• Avere ≥ 12 anni di età con un peso allo screening ≥ 40 kg.
• Avere una mutazione IDH1 o IDH2 documentata sulla base di test locali del tessuto tumorale condotti da un laboratorio accreditato
• Avere una funzione renale adeguata, definita come clearance della creatinina ≥ 40 ml/min in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault: (140 - Età) × (Peso in kg) × (0,85 se femmina) / 72 × creatinina sierica (mg /dL).

• Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato da:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3 o 1,5×109/L
  2. Emoglobina ≥ 9 g/dl o 90 g/l
  3. Piastrine ≥100.000/mm3 o 100×109/L
• Hanno una sopravvivenza prevista ≥ 3 mesi.
• KPS o LPPS ≥70 all'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti che assumono corticosteroidi per motivi correlati al glioma devono assumere una dose stabile o decrescente (≤4 mg/giorno di desametasone o equivalente) per ≥ 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima di iniziare il trattamento in studio.

SOLO Fase 1b:

• Avere glioma (astrocitoma o oligodendroglioma) di grado 2, 3 o 4 IDHm (secondo l'OMS 2021) confermato istologicamente.

  1. Per l'oligodendroglioma: sottoporsi a test locali presso un laboratorio accreditato che dimostrino la presenza della co-delezione 1p19q
  2. Per l'astrocitoma: sottoporsi a test locali presso un laboratorio accreditato che dimostrino la mancanza di co-delezione 1p19q e/o perdita documentata dell'espressione nucleare ATRX o della mutazione ATRX
• Sono idonei a ricevere TMZ come terapia adiuvante post-radioterapia (RT) o come trattamento per la prima recidiva della malattia dopo una precedente RT e/o chemioterapia, a giudizio dello sperimentatore. Per coloro che ricevono TMZ nel contesto adiuvante post-RT, il trattamento in studio deve iniziare non più di 6 settimane dopo il completamento della RT.

• Avere una funzione epatica adeguata come evidenziato da:

  1. Bilirubina totale sierica ≤1,5×limite superiore della norma (ULN); se ≥ 1,5×ULN e dovuta alla sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤3×ULN con bilirubina diretta ≤ULN,
  2. AST e ALT ≤ULN e
  3. Fosfatasi alcalina ≤2,5×ULN.

SOLO Fase 2:

• Avere un astrocitoma di grado 4 confermato istologicamente, IDHm (secondo i criteri OMS 2021). Sono idonei coloro che soddisfano la designazione di Grado 4 tramite delezione omozigote di CDKN2A/B.
• Avere assenza di co-delezione 1p19q (cioè non co-delezione o intatta) e/o perdita documentata di espressione nucleare ATRX o mutazione ATRX mediante test locali.
• Avere ricevuto SOC RT con TMZ simultaneo (RT-TMZ) prima dell'iscrizione. Il trattamento in studio deve iniziare non più di 6 settimane dopo il completamento di RT-TMZ.

• Avere una funzione epatica adeguata come evidenziato da:

  1. Bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN; se ≥ 1,5×ULN e dovuta alla sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤3×ULN con bilirubina diretta ≤ULN,
  2. AST e ALT pari o inferiori al limite superiore della norma. Un aumento ≤1,5×ULN e considerato non clinicamente significativo dallo sperimentatore può essere consentito dopo l'approvazione del monitor medico (sponsor) e
  3. Fosfatasi alcalina ≤2,5×ULN.

Criteri di esclusione:

• Impossibile ingoiare farmaci per via orale.
• Sono incinte o allattano.
• Partecipano contemporaneamente a un altro studio interventistico; è consentita la partecipazione a registri non interventistici o studi epidemiologici.
• Avere una malattia leptomeningea.
• Avere una coagulopatia nota.
• Precedente terapia con un inibitore dell'IDH, un vaccino diretto dall'IDH o bevacizumab.

• Avere una storia di un altro cancro primario concomitante, ad eccezione di:

  1. cancro della pelle non melanoma resecato in modo curativo, o
  2. carcinoma in situ trattato curativamente. I partecipanti con altre neoplasie precedentemente trattate sono idonei a condizione che siano liberi da malattia per 3 anni allo screening.
• Avere una diagnosi nota di glioma con deficit di riparazione della replicazione (ad esempio, una diagnosi nota di deficit di riparazione del disadattamento costituzionale o sindrome di Lynch).
• Presentare un'ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti o metaboliti di vorasidenib o TMZ.
• Presentare una significativa malattia cardiaca attiva entro 6 mesi prima dello screening, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), infarto miocardico, angina instabile e/o ictus.
• Presentano un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (utilizzando la formula di Fridericia) (QTcF) ≥ 450 msec o presentano altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo). Il blocco di branca destra e l'intervallo QTcF prolungato possono essere consentiti in base alla valutazione cardiologica locale.
• - Presentare infezioni attive note di epatite B (HBV) o epatite C (HCV), risultati positivi noti per gli anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattie correlate alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Saranno ammessi i partecipanti con una risposta virale sostenuta al trattamento contro l'HCV o l'immunità a una precedente infezione da HBV. Saranno ammessi partecipanti con HBV cronico o HIV adeguatamente soppresso secondo la pratica istituzionale.

SOLO Fase 1b:

• Per coloro che ricevono TMZ nel contesto adiuvante post-RT in prima linea: presentano una malattia progressiva durante la RT o dopo il completamento della RT SOC e prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Per coloro che ricevono TMZ nel contesto di una malattia ricorrente:

  1. Hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica (diversa dalla chirurgia) entro 1 mese (o 6 settimane per nitrosouree e 6 mesi per TMZ) dall'inizio del trattamento in studio. Inoltre, la prima dose del trattamento in studio non deve essere somministrata prima che sia trascorso un periodo di 28 giorni o ≥ 5 emivite di qualsiasi agente sperimentale precedente, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
  2. Hanno ricevuto più di una precedente linea di terapia per il glioma (Nota: una precedente RT + chemioterapia è considerata una linea di terapia).
• Ha avuto tossicità correlata al fegato di grado ≥ 2 (AST, ALT e/o aumenti della bilirubina) durante una precedente chemioterapia sistemica
• Presentava tossicità ematologica di grado 4 (esclusa linfopenia) che non si è risolta entro 7 giorni durante un precedente ciclo di TMZ

SOLO Fase 2:

• Hanno ricevuto qualsiasi altra terapia diretta al glioma diversa dalla chirurgia e dal SOC RT-TMZ
• Presentare una malattia progressiva durante RT-TMZ o dopo il completamento del SOC RT-TMZ e prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Presentava tossicità ematologica di grado 4 (esclusa linfopenia) che non si è risolta entro 7 giorni durante RT-TMZ concomitante
• Presentava tossicità correlata al fegato di grado ≥ 2 (AST, ALT e/o aumenti della bilirubina) durante il concomitante RT-TMZ