IDH 変異型神経膠腫におけるボラシデニブとテモゾロミド (TMZ) の併用

包含基準:

• 12歳以上で、スクリーニング時の体重が40kg以上であること。
• 認定検査機関による腫瘍組織の局所検査に基づいて、IDH1 または IDH2 変異が文書化されている
• コッククロフト・ゴート糸球体濾過速度推定値に基づいて、クレアチニンクリアランス 40 mL/分以上と定義される適切な腎機能があること: (140 - 年齢) × (体重 kg) × (女性の場合 0.85) / 72 × 血清クレアチニン (mg) /dL)。

• 以下によって証明されるように、適切な骨髄機能があること。

  1. 絶対好中球数 ≥1,500/mm3 または 1.5×109/L
  2. ヘモグロビン ≥9 g/dL または 90 g/L
  3. 血小板 ≥100,000/mm3 または 100×109/L
• 3 か月以上の生存が期待される。
• -治験治療開始時のKPSまたはLPPS≧70。
• 神経膠腫に関連する理由でコルチコステロイドを投与されている参加者は、治験治療の開始前5日間以上、安定または減量用量（デキサメタゾン4mg/日以下または同等のデキサメタゾン）を投与されていなければなりません。
• 生殖能力のある女性参加者は、治験治療を開始する前に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。

フェーズ 1b のみ:

• 組織学的にグレード 2、3、または 4 IDHm (WHO 2021 による) 神経膠腫 (星状細胞腫または希突起膠腫) が確認されている。

  1. 希突起膠腫の場合: 1p19q co 欠失の存在を証明する認定検査機関で局所検査を受けてください。
  2. 星状細胞腫の場合: 1p19q 同時欠失がないこと、および/または核内 ATRX 発現または ATRX 変異の喪失が証明されていることを認定された検査機関による現地検査を受けてください。
• 治験責任医師の判断により、放射線療法（RT）後の補助療法として、または以前のRTおよび/または化学療法後の最初の疾患再発の治療としてTMZを受けることが適切である。 RT 後のアジュバント設定で TMZ を受けている患者の場合、治験治療は RT 終了後 6 週間以内に開始する必要があります。

• 以下によって証明される適切な肝機能があること。

  1. 血清総ビリルビン≤1.5×正常上限値（ULN）。 1.5×ULN以上でギルバート症候群のため、総ビリルビンが3×ULN以下、直接ビリルビンがULN以下の場合、
  2. AST および ALT ≤ULN、および
  3. アルカリホスファターゼ ≤2.5×ULN。

フェーズ 2 のみ:

• 組織学的にグレード4の星状細胞腫、IDHmが確認されている（2021年のWHO基準による）。 CDKN2A/B のホモ接合性欠失によりグレード 4 の指定を満たす者が適格です。
• 1p19qの同時欠失がない（すなわち、同時欠失していない、または無傷である）、および/または局所検査により核内ATRX発現またはATRX変異の喪失が証明されている。
• 登録前に同時 TMZ (RT-TMZ) を備えた SOC RT を受信して​​いる。 研究治療は、RT-TMZ 完了後 6 週間以内に開始する必要があります。

• 以下によって証明される適切な肝機能があること。

  1. 血清総ビリルビン ≤1.5×ULN; 1.5×ULN以上でギルバート症候群のため、総ビリルビンが3×ULN以下、直接ビリルビンがULN以下の場合、
  2. ASTとALTが正常値の上限以下。 上昇が 1.5×ULN 以下であり、治験責任医師によって臨床的に重要でないとみなされた場合は、メディカル モニター (スポンサー) の承認後に許可される場合があります。
  3. アルカリホスファターゼ ≤2.5×ULN。

除外基準:

• 経口薬を飲み込むことができない。
• 妊娠中または授乳中である。
• 同時に別の介入研究に参加している。非介入的なレジストリまたは疫学研究への参加は許可されています。
• 軟髄膜疾患を患っている。
• 既知の凝固障害がある。
• IDH阻害剤、IDH指向性ワクチン、またはベバシズマブによる以前の治療を受けている。

• 以下を除き、別の原発性がんの罹患歴がある。

  1. 治癒的に切除された非黒色腫皮膚がん、または
  2. 治癒的に治療された上皮内癌。 以前に治療を受けた他の悪性腫瘍を患っている参加者は、スクリーニング時に 3 年間無病であることが条件となります。
• 複製修復欠損性神経膠腫の既知の診断を受けている（例：体質的ミスマッチ修復欠損またはリンチ症候群の既知の診断）。
• ボラシデニブまたはTMZの成分または代謝産物のいずれかに対して既知の過敏症がある。
• -スクリーニング前の6か月以内に、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中などの重大な活動性心疾患を患っている。
• -心拍数補正QT間隔（フリデリシアの公式を使用）（QTcF）が450ミリ秒以上であるか、QT延長または不整脈イベントのリスクを高めるその他の要因（例：心不全、低カリウム血症、QT間隔延長症候群の家族歴）がある。 右脚ブロックおよび延長された QTcF 間隔は、局所的な心臓病学的評価に基づいて許可される場合があります。
• -既知の活動性B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）感染、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体結果陽性、または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患がある。 HCV 治療に対する持続的なウイルス反応、または以前の HBV 感染に対する免疫を持つ参加者は許可されます。 施設内で適切に抑制されている慢性 HBV または HIV 患者の参加は許可されます。

フェーズ 1b のみ:

• 最前線のRT後アジュバント設定でTMZを受けている患者：RT中、またはSOC RT完了後、治験治療の開始前に進行性疾患を患っている。

• 再発性疾患の状況で TMZ を受けている方の場合:

  1. -治験治療の開始から1か月以内（またはニトロソウレアの場合は6週間、TMZの場合は6か月）以内に以前の全身抗がん療法（手術以外）を受けている。 さらに、治験薬の最初の投与は、28 日間の期間または以前の治験薬の半減期が 5 回以上経過するいずれか長い方を経過する前に行われるべきではありません。
  2. 神経膠腫に対して以前に複数の治療を受けたことがある（注：以前のRT + 化学療法は1つの治療法とみなされます）。
• 以前の全身化学療法中にグレード2以上の肝臓関連毒性（AST、ALT、および/またはビリルビン上昇）があった
• TMZの前コース中に7日以内に回復しなかったグレード4の血液毒性（リンパ球減少症を除く）があった

フェーズ 2 のみ:

• 手術およびSOC RT-TMZ以外の神経膠腫を対象とした治療を受けたことがある
• -RT-TMZ中、またはSOC RT-TMZの完了後、治験治療の開始前に進行性疾患を患っている。
• -同時RT-TMZ中に7日以内に回復しなかったグレード4の血液毒性（リンパ球減少症を除く）を有した
• 同時RT-TMZ中にグレード2以上の肝臓関連毒性（AST、ALT、および/またはビリルビン上昇）があった