Radioterapia dopo mastectomia per pazienti con carcinoma mammario ad aumentato rischio di recidiva locale

Vi è incertezza sulle indicazioni all'irradiazione della parete toracica in pazienti sottoposte a mastectomia più ricostruzione implantare immediata con: A) linfonodi ascellari negativi e fattori di rischio addizionali; B) 1-3 linfonodi ascellari positivi e nessun fattore di rischio aggiuntivo.

La riduzione delle recidive locoregionali è preziosa dal punto di vista clinico e psicologico e può tradursi anche in un vantaggio di sopravvivenza. Tuttavia, la radioterapia dell'intera parete toracica può essere associata a una significativa tossicità dovuta all'irradiazione di organi non bersaglio e peggiora in modo significativo il risultato estetico della ricostruzione mammaria basata su protesi (contrattura capsulare, spostamento dell'impianto, infezione).

La maggior parte delle istituzioni ha adottato la mastectomia con risparmio di NAC come trattamento standard per i pazienti con carcinoma mammario non localmente avanzato non suscettibili di chirurgia conservativa del seno. I dati disponibili in letteratura, inclusi i nostri dati, suggeriscono che in questi pazienti la recidiva locale nell'area NAC è estremamente rara, mentre la maggior parte delle recidive locali si verifica dove era localizzato il tumore originale.

È ora accettato che, in pazienti con carcinoma mammario selezionate sottoposte a chirurgia conservativa del seno, la radioterapia parziale accelerata del seno sia associata a tassi di recidiva simili rispetto alla radioterapia del seno intero e risultati estetici favorevoli. Pertanto, ipotizziamo che la radioterapia parziale della parete toracica del quadrante in cui si trovava il tumore originale dopo la mastectomia con risparmio di NAC possa essere associata alla stessa riduzione delle recidive locali riducendo significativamente le complicanze della ricostruzione mammaria basata su protesi.

DESCRIZIONE DELLO STUDIO:

Questo è uno studio prospettico a braccio singolo per valutare la fattibilità, la tossicità e l'esito estetico della radioterapia parziale della parete toracica in pazienti con carcinoma mammario ad aumentato rischio di recidiva locale sottoposte a mastectomia con risparmio del complesso cute/capezzolo-areola (NAC) e impianto immediato ricostruzione basata

TIPO DI STUDIO Interventistico

DISEGNO DELLO STUDIO Classificazione degli endpoint: Studio di fattibilità/sicurezza Modello di intervento: Assegnazione a gruppo singolo Mascheramento: Etichetta aperta Scopo primario: Trattamento

CRITERI DI INCLUSIONE E CRITERI DI ESCLUSIONE (vedi sotto)

RADIOLOGIA Tutte le pazienti saranno sottoposte a un completo esame radiologico preoperatorio comprendente mammografia, ecografia e risonanza magnetica mammaria al fine di definire con precisione la localizzazione e l'estensione del tumore (ad es. area coperta da focolai tumorali multipli e/o estensione in situ associata a tumore invasivo).

Immediatamente prima dell'intervento verranno posizionati segni non permanenti per delineare la pelle che ricopre l'area del seno interessata dal tumore e verranno scattate e archiviate due fotografie di proiezione.

CHIRURGIA La mastectomia NAC sparing o skin-sparing (in caso di diagnosi preoperatoria/intraoperatoria di interessamento tumorale dei dotti del capezzolo) verrà eseguita sollevando sottili lembi cutanei a livello della fascia superficiale e profonda. Il campione sarà orientato nelle tre dimensioni mediante posizionamento di punti e inviato per patologia definitiva. L'area del muscolo grande pettorale localizzata sotto il tumore sarà delineata posizionando 4 clip radiopache in titanio nei punti cardinali.

La stadiazione linfonodale verrà eseguita mediante biopsia del linfonodo sentinella, valutazione intraoperatoria e dissezione ascellare completa immediata/ritardata in caso di linfonodo sentinella macrometastatico o dissezione ascellare completa immediata in caso di diagnosi citologica preoperatoria di linfonodo ascellare metastatico.

RADIOTERAPIA Il letto tumorale è definito dall'area a rischio (pelle e muscoli pettorali) delineata da segni cutanei indelebili (posizionati sotto la guida di segni cutanei non permanenti preoperatori) e clip chirurgiche e ricostruzione 3D-MRI per una precisa localizzazione del tumore asportato. Il volume target clinico (CTV) è definito come il letto tumorale con un margine di 1,5 cm limitato dal contorno cutaneo.

Il volume tumorale di pianificazione (PTV) viene definito utilizzando l'imaging 4D-CT e include CTV più 0,3/0,5 mm per il contributo dell'errore di configurazione. Il volume target interno (ITV) tiene conto del movimento del CTV nel paziente.

Il contorno del bersaglio e degli organi a rischio (OAR) viene eseguito utilizzando sia l'imaging 3D-CT che 4D-CT. Tutti i pazienti vengono scansionati su uno scanner Aquilion Big Bore CT (Toshiba). Per generare set di dati 4D-CT, una scatola del sensore respiratorio, integrata con la ricostruzione dello scanner CT, viene posizionata sul torace del paziente. Dopo la scansione, i dati di origine e il segnale respiratorio vengono utilizzati per ricostruire retrospettivamente le immagini. Una ricostruzione della proiezione di intensità massima (MIP) su tutta la fase respiratoria viene utilizzata per delineare i volumi target. Il contouring degli OAR viene eseguito utilizzando immagini 3D-CT.

Il piano di trattamento viene eseguito utilizzando Eclipse Treatment Planning System (TPS) o Tomotherapy TPS. I pazienti vengono trattati con la tecnica dell'arco modulato volumetrico (VMAT) (1/2 mezzo arco) o con la tomoterapia elicoidale utilizzando fasci di fotoni da 6 MV. I piani di trattamento sono ottimizzati per la copertura e l'omogeneità. La dose target massima clinicamente significativa fino al 112% è considerata accettabile. Per ogni paziente viene eseguito un piano di confronto utilizzando campi tangenziali standard.

Una dose di 40 Gy viene erogata in 16 frazioni (2,5 Gy per frazione). Per la radioterapia post-mastectomia convenzionale questa schedula moderatamente ipofrazionata è considerata fattibile e sicura (31). Ancora di più, questo programma dovrebbe essere fattibile e sicuro per un volume irradiato più piccolo come nel protocollo attuale. L'irradiazione linfonodale regionale non è considerata presso il nostro Istituto per i pazienti che soddisfano i criteri di ingresso del protocollo.

Per la verifica della configurazione del paziente, viene eseguita una scansione kVCT cone-beam o MVCT prima di ogni frazione di trattamento e confrontata con la TC di pianificazione. Viene realizzata la registrazione automatica tra le immagini di riferimento e di verifica; la posizione del paziente viene corretta utilizzando un lettino robotico a 6 gradi di libertà (linac) o un lettino robotico a 4 gradi di libertà (tomoterapia). I pazienti vengono immobilizzati utilizzando un dispositivo a navetta del braccio.

MISURE DI RISULTATO PRIMARIA

1. Per valutare la fattibilità di PCWRT tramite VMAT-IGRT a base di linac o tomoterapia elicoidale

   Clip chirurgiche e segni cutanei permanenti devono consentire una corretta identificazione del letto tumorale sia all'imaging TC che all'imaging on board (CBCT-MVCT). La distribuzione della dose deve rispettare i vincoli di dose standard utilizzati nella CWRT convenzionale. Saranno valutati i seguenti parametri:

   1.1. Riproducibilità del set-up del paziente 1.2. Riproducibilità del piano mediante dosimetria in vivo 1.3. Riduzione dosimetrica di PCWRT rispetto a CWRT convenzionale

2. Per valutare la sicurezza di PCWRT tramite VMAT-IGRT a base di linac o tomoterapia elicoidale

   Con la CWRT ipofrazionata la tossicità più frequente è la tossicità cutanea acuta (tossicità cutanea G2 nel 10% dei casi). Si prevede che tutte le tossicità siano inferiori con PCWRT rispetto a CWRT convenzionale poiché il campo di radiazione è più piccolo. Saranno valutati i seguenti parametri:

   2.1. Tossicità cutanea acuta e tardiva 2.2. Fibrosi sottocutanea tardiva 2.3. Polmonite da radiazioni

3. Per valutare le complicanze chirurgiche della ricostruzione mammaria basata su impianto dopo PCWRT

I fallimenti della ricostruzione (RF), definiti come la rimozione dell'espansore tissutale/protesi, della CWRT convenzionale sono riportati nel 20% dei casi. Per quanto riguarda le tossicità, anche i tassi di complicanze chirurgiche dovrebbero essere inferiori con la PCWRT rispetto alla CWRT convenzionale poiché il campo di radiazione è più piccolo. Saranno valutati i seguenti parametri:

3.1. Infezioni, necrosi cutanea/NAC, revisioni importanti, contrattura capsulare precoce 3.2. Tassi di complicanze che portano alla rimozione dell'impianto.

SECONDARIO

1. Per valutare l'esito estetico della ricostruzione mammaria con impianto dopo PCWRT 1.1 Un risultato estetico accettabile (eccellente o buono, su una scala di eccellente-buono-discreto-scarso) è definito come una ricostruzione stabile con buona simmetria e contorno rispetto al controlaterale Seno.

   1.2 Il risultato sarà misurato mediante analisi fotografica utilizzando cinque viste (frontale, laterale destra e sinistra e vista del quarto destro e sinistro) e valutazione indipendente dei risultati da parte di un chirurgo plastico che non ha curato il paziente.

   1.3 La classificazione Baker modificata verrà utilizzata per valutare l'entità della contrattura visibile nelle fotografie

2. Per valutare la soddisfazione delle pazienti per la ricostruzione mammaria basata su impianto dopo PCWRT 2.1 Il sondaggio BREAST-Q Reconstruction Module Patient Satisfaction with Breasts verrà somministrato prima e dopo il trattamento a intervalli di tempo predeterminati

DIMENSIONE DEL CAMPIONE E CONSIDERAZIONI STATISTICHE Nessun calcolo della dimensione del campione è appropriato perché lo scopo principale dello studio proposto è valutare la fattibilità del PCWRT per esplorare ulteriormente questo intervento in un ampio studio clinico.

Sulla base dell'attività clinica degli ultimi 3 anni presso l'Istituto, sono attesi 20 potenziali candidati all'anno. Se si ipotizza un tasso di arruolamento del 70%, si potrebbe completare in due anni un obiettivo di acquisizione di 28 pazienti. Questo obiettivo dovrebbe consentire di valutare in modo appropriato l'endpoint primario 1. e fornire stime degli endpoint 2. e 3. da utilizzare per progettare una successiva sperimentazione clinica più ampia.