Pembrolizumab nel cancro delle vie biliari

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi istopatologica/citologica di carcinoma delle vie biliari non resecabile o ricorrente/metastatico (intra- o extra-epatico) o della cistifellea
• Disponibilità di tessuto tumorale FFPE d'archivio per il biobancaggio
• Malattia misurabile mediante TC/MRI (RECIST 1.1) entro 28 giorni dall'arruolamento
• Stato delle prestazioni ECOG 0, 1
• Età ≥ 18 anni con aspettativa di vita stimata > 3 mesi
• Adeguata funzione ematologica: i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (± 3 giorni) prima dell'arruolamento:
• Emoglobina ≥ 10 g/dl* (sono consentite trasfusioni precedenti per i pazienti con bassa emoglobina)
• Globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
• Adeguata funzionalità epatica: i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (± 3 giorni) prima dell'arruolamento:
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• ALT e/o AST e fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN
• Funzionalità renale adeguata: i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (± 3 giorni) prima dell'arruolamento:
• Creatinina sierica < 1,5 x ULN
• e un GFR calcolato ≥ 45 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). Se la velocità di filtrazione glomerulare calcolata è inferiore a 45 mL/min, è necessaria la conferma dell'adeguata funzionalità renale con EDTA isotopico (vedere Appendice F). Se i metodi con EDTA isotopico non sono disponibili, è possibile utilizzare una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore.
• Coagulazione adeguata: i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (± 3 giorni) prima dell'arruolamento:
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT): ≤ 1,5xULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Adeguato drenaggio biliare con livelli di proteina C-reattiva (CRP) in intervalli normali (basati sullo standard dell'istituto): i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (± 3 giorni) prima dell'arruolamento
• Il paziente non sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o non ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo di indagine entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero (o urina) negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.
• I pazienti in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:
• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato
• Astinenza sessuale. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è una contraccezione stabilita e preferita per il paziente ed è accettata come standard locale.
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 120 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Prima dell'arruolamento del paziente, deve essere dato il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con ascite di grado 2 o superiore
• Insufficienza epatica Child Pugh B o C
• Recupero incompleto da precedente intervento chirurgico o ostruzione irrisolta delle vie biliari
• Infezione attiva che richiede terapia. Il trattamento antibiotico dovrebbe essere stato completato 5 giorni prima dell'arruolamento
• Pazienti candidati alla chirurgia curativa
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso. Nessuna storia o malattia polmonare interstiziale in corso
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Diagnosi di immunodeficienza, terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva o epatite C
• Pazienti con ipertiroidismo o ipotiroidismo a meno che non siano stabili con la sostituzione ormonale
• Storia di un altro tumore maligno o di un tumore maligno concomitante. Le eccezioni includono i pazienti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o i pazienti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo sono ammissibili, ad esempio cancro cervicale in situ.
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, fuoco di Sant'Antonio, febbre gialla, influenza stagionale, influenza H1N1, rabbia, BCG e vaccino contro il tifo.
• Trattamento precedente con qualsiasi anticorpo monoclonale anti-CTLA4 o agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2. Esempi di inibitori di PD-1 (includono, ma non sono limitati a): pembrolizumab (Merck); Nivolumab (noto anche come BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); e AMP-224 (Amplimmune). Esempi di inibitori di PD-L1 (includono, ma non sono limitati a): BMS-936559 (noto anche come MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (noto anche come RG7446) (Roche Genentech); e MEDI4736 (MedImmune).
• Precedente chemioterapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica.
• È consentita una precedente chemioterapia adiuvante se l'ultimo trattamento è stato completato almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio e non sono stati somministrati né gemcitabina né cisplatino. Nell'ambito delle regole descritte sono consentite anche le seguenti modalità di trattamento (a condizione che vi sia stata una completa guarigione):
• Chirurgia: i pazienti possono aver subito un'operazione non curativa (ad es. resezione R2 [con malattia residua macroscopica] o solo intervento chirurgico di bypass palliativo). I pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a chirurgia curativa devono avere evidenza di recidiva di malattia non resecabile che richieda chemioterapia sistemica prima dell'ingresso nello studio.
• Radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia (con o senza chemioterapia a basso dosaggio radiosensibilizzante) per malattia localizzata. Tuttavia, deve esserci una chiara evidenza della progressione della malattia prima dell'inclusione in questo studio.
• Terapia fotodinamica (PDT) solo per malattia localizzata senza evidenza di malattia metastatica - i pazienti possono aver ricevuto una precedente PDT, a condizione che il paziente sia completamente guarito e siano trascorsi almeno 28 giorni dalla PDT e vi sia una chiara evidenza di progressione della malattia a livello locale sede o malattia o in una nuova sede metastatica.
• PDT per malattia localizzata per alleviare l'ostruzione biliare in presenza di malattia metastatica - i pazienti possono aver ricevuto una precedente PDT a condizione che il paziente si sia completamente ripreso e siano trascorsi almeno 28 giorni dalla PDT. I pazienti possono entrare nello studio a condizione che solo le lesioni non trattate con PDT siano seguite per la valutazione della risposta.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima dell'arruolamento nello studio.