Utilizzo del sostituto osseo SintLife® nelle procedure di artrodesi vertebrale. Uno studio pilota.

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE L'artrodesi vertebrale è una delle procedure chirurgiche più utilizzate per il trattamento di deformità, traumi e malattie degenerative con instabilità della colonna vertebrale (Rajaee et al., 2012; Yoshihara e Yoneoka, 2015).

   Utilizzando innesti ossei e strumenti, come aste metalliche e viti, questa procedura crea una fusione tra due o più vertebre adiacenti, al fine di stabilizzare la colonna vertebrale.

   Il successo della fusione, intesa come neoformazione di osso trabecolare rilevabile radiograficamente, può dipendere dalle caratteristiche dell'innesto osseo utilizzato e dalle sue proprietà nonché dalla tecnica chirurgica utilizzata. In assenza di osso autologo il processo biologico che porta alla rigenerazione ossea è caratterizzato da tre elementi critici: il potenziale osteogenico, i fattori osteoinduttivi, lo scaffold osteoconduttivo. Il sostituto osseo ideale possiede tutte e tre queste proprietà, combinate con un'eccellente compatibilità e sicurezza biologica (Ludwig et al., 2000; Park et al., 2013).

   L'osso autologo locale prelevato dalla cresta iliaca è stato ed è tuttora considerato il "gold standard" nel trattamento della fusione spinale. Tuttavia, le controindicazioni e le potenziali complicanze associate all'uso di osso autologo sono ben note (Dimar et al., 2009; Gruskay et al., 2014; Kim et al., 2009; Miyazaki et al., 2009). Per superare queste limitazioni, sono state sviluppate, testate clinicamente e oggi disponibili sul mercato diverse alternative: fattori di crescita (BMP) (Carragee et al., 2011; Kannan et al., 2015), osso allogenico o eterologo (Gupta et al., 2015; Park et al., 2013), matrice ossea demineralizzata (DBM) e materiali ceramici sintetici per citarne alcuni (Abdullah et al., 2011; Fischer et al., 2013; Hsu et al., 2012) . Nonostante tutti questi materiali siano stati ampiamente studiati (Abdullah et al., 2011; Alsaleh et al., 2012; Hsu et al., 2012; Miyazaki et al., 2009) i dati disponibili sono spesso disomogenei in termini di qualità, tipo di studio , valutazioni effettuate e conclusioni raggiunte (Hsu et al., 2012; Kannan et al., 2015; Miyazaki et al., 2009).

   I sostituti ossei ceramici di origine sintetica (Nickoli e Hsu, 2014), come il collagene, il fosfato tricalcico (TCP) (Dai e Jiang, 2008), il fosfato di calcio (CaP), il solfato di calcio (CaS) e l'idrossiapatite (HA), hanno stati progettati e sviluppati come scaffold osteoconduttivi con caratteristiche e proprietà molto simili a quelle dell'osso umano, in grado di supportare la rigenerazione e il rimodellamento osseo, e di andare incontro a un lento riassorbimento (Alsaleh et al., 2012; Gao et al., 2014; Hsu et al., 2012; Kaiser et al., 2014; Kho e Chen, 2008; Korovessis et al., 2005; Lee et al., 2009; Zhou e Lee, 2011).

   Fin-Ceramica Faenza SpA è una società impegnata nello sviluppo di soluzioni innovative nel campo della rigenerazione ossea, e una delle ultime soluzioni nel campo dei sostituti ossei propone l'utilizzo di compositi ceramici a base di idrossiapatite, biomateriali biomimetici di nuova generazione (Barbanera et al., 2013; Zhou e Lee, 2011). Tra questi biomateriali, SintLife è un sostituto osseo costituito da cristalli di Mg-HA nano (sinterizzati a temperatura corporea). dati preclinici e clinici preliminari dimostrano a Sintlife la sicurezza del prodotto e supportano la possibilità di utilizzarlo come sostituto osseo per fusione spinale (Brodano Barbanti et al., 2015; Brodano et al., 2014; Manfrini et al., 2013 ).

2. IDENTIFICAZIONE E DESCRIZIONE DEL DISPOSITIVO MEDICO SintLife è un dispositivo medico impiantabile, non attivo, con funzione di sostituto osseo.

   SintLife è dotato di riassorbimento cellulo-mediato. SintLife è un sostituto osseo, in pasta, costituito da soluzione fisiologica (percentuale al 46%) e nanocristalli di idrossiapatite magnesio-sostituita (Mg-HA). Gli ioni Mg2+ vengono introdotti all'interno della cellula cristallina di HA nella stessa posizione e percentuale riscontrata nella fase minerale ossea umana. E' stato dimostrato che la presenza di Mg2+ deforma la struttura della cellula cristallina HAS rendendola instabile e biologicamente attiva, favorendo così la formazione ossea, il rimodellamento, ed un rapido riassorbimento mediato dalle cellule del materiale. Inoltre, il Mg-HA interagisce attivamente con le molecole d'acqua per catturare rapidamente le proteine ​​chiave coinvolte nell'osteogenesi.

   SintLife interagisce con le cellule che formano l'osso e favorisce la deposizione di nuovo tessuto osseo. Grazie alla sua specifica composizione chimica e biomimetica, alla nanostruttura e alle proprietà superficiali, viene riassorbito e rimodellato dall'azione cellulare in un tempo fisiologicamente opportuno (6-18 mesi), rimanendo nel sito di applicazione per tutta la durata della crescita e del maturazione di nuovo osso.

   Durante la fase di rimodellamento si può osservare l'attività di riassorbimento degli osteoclasti per lavorare attorno alle particelle del materiale, fino alla completa rigenerazione ossea (5). SintLife è classificato come dispositivo medico di Classe III, è marcato CE ed è conforme alla normativa europea vigente in materia di dispositivi medici (Direttiva CE 93/42/CE modificata 2007/47/CE).

3. SCOPO, OBIETTIVI E VALUTAZIONE Questo studio pilota ha lo scopo di valutare la potenziale efficacia del sostituto osseo SintLife nell'ambito della chirurgia spinale nelle applicazioni di stabilizzazione spinale per malattie degenerative.

   In particolare, gli investigatori mirano a valutare:

   • la capacità di rigenerazione/modellamento osseo, definita come presenza di ponte osseo trabecolare continuo e assenza di linee radiotrasparenti, verificata mediante diagnostica per immagini (TC) e valutata mediante secondo la scala Brantingan
   • lo stato di salute del paziente, attraverso il confronto del pattern funzionale-sintomiale tra pre e post operatorio, verificato dai punteggi Oswestry Disability Index (ODI), Visual Analogue Scale (VAS) ed EuroQol (EQ-5D);
   • la sicurezza del dispositivo medico, attraverso l'impatto di eventuali eventi avversi, complicanze, reazioni impreviste, incidenti.
4. PROGETTAZIONE DI STUDIO

4.1. Caratteristiche dello studio Questa raccolta di dati clinici è impostata come studio pilota post-marketing. Saranno inclusi nello studio tutti i pazienti consecutivi che richiedono un intervento chirurgico di fusione spinale, in accordo con i criteri di inclusione ed esclusione come volontari e dopo aver firmato il consenso informato. I pazienti verranno curati e seguiti nel postoperatorio secondo la normale pratica clinica, chirurgica e terapeutica in atto presso l'Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna.

La durata complessiva della raccolta dei dati è di 36 mesi:

• lo stadio di arruolamento dei pazienti è di 18 mesi dalla data di approvazione dello studio da parte del Comitato Etico del centro;
• la fase di monitoraggio post-operatorio è di 18 mesi, con follow-up programmato a 6, 12 e 18 mesi (± 15 giorni prima della data programmata).

In relazione alla letteratura fin qui prodotta, si ritiene opportuno prevedere un controllo post-operatorio a 18 mesi in quanto la composizione chimica e biomimetica dell'idrossiapatite-magnesio mostra rimodellamento e riassorbimento, in un tempo fisiologicamente compreso tra 6 e 18 mesi, come così come per altri riportati nella Sezione 4.

18 mesi è quindi il follow-up appropriato per verificare il comportamento del biomateriale a medio termine.

Tutti i dati saranno raccolti in modo sistematico, puntuale ed uniforme in uno specifico report form (SRD) cartaceo.

4.2. Indicazioni terapeutiche I pazienti saranno curati per malattie degenerative della colonna vertebrale, come stenosi lombare, spondilolisi e spondilolistesi, malattia degenerativa del disco.

La tecnica di fusione utilizzata sarà l'artrodesi posterolaterale, di uno o più livelli vertebrali compresi nel lombosacrale (L1-S1), ottenuta mediante viti e barre, unitamente ad una preparazione dei processi trasversi trattati con sostituto osseo al fine di Sintlife ottenere nuova formazione ossea e quindi fusione spinale. Ha inoltre fornito la possibilità di associare l'artrodesi posterolaterale intersomatica all'uso della cage.

4.3. Piano delle visite Durante ogni visita (preoperatoria, intraoperatoria, postoperatoria e follow-up) sarà cura del chirurgo compilare l'apposita sezione nella raccolta dei dati di ogni scheda paziente.

Le attività per ciascuna visita saranno svolte come di seguito descritto e come riportato nel diagramma di flusso delle visite (paragrafo 2):

• visita preoperatoria (pre-op) - firma del consenso informato, valutazione dei criteri di inclusione - esclusione, registrazione dei dati anagrafici e anamnestici, valutazione VAS e ODI;
• intervento - relazione chirurgica, TC, segnalazioni di potenziali eventi avversi intraoperatori o postoperatori immediati;
• visita di follow-up a 6 mesi dall'intervento - segnalazione di eventuali eventi avversi, valutazione SEA, ODI, EQ-5D;
• visita di follow-up a 12 mesi dall'intervento - segnalazione di eventuali eventi avversi, valutazione SEA, ODI, EQ-5D, TC;
• visita di follow-up a 18 mesi dall'intervento - segnalazione di eventuali eventi avversi, valutazione SEA, ODI, EQ-5D, TC.