Sicurezza del trattamento con darbepoetina alfa in pazienti con gravi lesioni cerebrali traumatiche

La lesione cerebrale traumatica (TBI) è un problema neurochirurgico comune con un'elevata morbilità e mortalità. Gli studi interessati a definire possibili bersagli terapeutici nel trauma cranico hanno portato ad apprezzare due fasi della lesione. Queste fasi sono indicate come trauma cranico primario e secondario. La lesione primaria comprende l'insulto immediato, il danno assonale diffuso, l'emorragia, la contusione e l'ischemia primaria. La lesione secondaria si evolve nel periodo post-traumatico ed è dovuta a una combinazione di edema vasogenico e citotossico derivante da diversi processi tra cui; eccitotossicità del glutammato, disturbo dell'omeostasi ionica, perossidazione lipidica, generazione di ossido nitrico (NO) e radicali liberi e rilascio di regolatori dell'infiammazione come la bradichinina e gli eicosanoidi. È stato a lungo riconosciuto che uno dei fattori più importanti nel processo di lesione secondaria è il rilascio indiscriminato del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato dai neuroni e dalla glia. L'eccitotossicità del glutammato porta a un sostanziale rilascio intraneuronale di calcio che a sua volta media l'attivazione delle fosfolipasi che generano acido arachidonico, l'attivazione delle proteasi e l'attivazione di NO, che causano la rottura della membrana neuronale e la perdita dell'equilibrio ionico. I recettori per l'eritropoietina (EPOr) sono distribuiti in tutto il cervello e gli studi hanno dimostrato che questi recettori non sono importanti solo nel processo di sviluppo ma anche nella neuroprotezione. Il trattamento con eritropoietina (EPO) protegge i neuroni in modelli di danno degenerativo ischemico e traumatico dovuto a esocitotossine e conseguente generazione di radicali liberi incluso NO. L'attivazione di EPOr previene anche l'esocitosi indiscriminata del glutammato in un modello di ischemia indotta chimicamente sui neuroni dell'ippocampo di ratto.

L'ipotesi di questo studio è che il trattamento di pazienti con lesioni cerebrali gravi con darbepoetina alfa (Aranesp®) sarà sicuro e ridurrà i livelli di glutammato nel liquido cerebrospinale (CSF) entro un periodo di 96 ore dopo la lesione cerebrale traumatica. Questo effetto è potenzialmente mediato dall'attivazione dei recettori dell'EPO la cui attivazione impedisce l'esocitosi del glutammato, una nota neurocitotossina, nel liquido cerebrospinale.