Efficacia, sicurezza e tollerabilità di Givinostat in pazienti non deambulanti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (ULYSSES)

Criterio di inclusione:

1. Bambini e adolescenti di età compresa tra ≥ 9 e <18 anni allo screening
2. Sono in grado di fornire il consenso informato (ossia, genitore/tutore legale) e/o il consenso, secondo le normative locali
3. Una diagnosi genetica di DMD

4. Non deambulante definito come in sedia a rotelle e:

   1. Impossibile eseguire il test di camminata/corsa di 10 metri (10MWT) o
   2. Impossibile completare il 10MWT in 30 secondi o meno, senza alcun supporto o dispositivi
5. L'esecuzione dell'elemento di ingresso del test dell'arto superiore (PUL versione 2.0) ha un punteggio da 3 a 6
6. Se in terapia per cardiomiopatia associata a DMD (p. es., ACE inibitore, β-bloccante, diuretici), stabile per ≥1 mese immediatamente prima dell'inizio del trattamento in studio, se presente

7. Corticosteroidi stabili, definiti come:

   1. Ricezione di corticosteroidi sistemici per un minimo di 6 mesi immediatamente prima dell'inizio del trattamento in studio
   2. Nessun cambiamento significativo della dose o del regime posologico (ad eccezione degli aggiustamenti dovuti alla variazione del peso corporeo) per un minimo di 6 mesi immediatamente prima dell'inizio del trattamento in studio
8. Disposti a usare una contraccezione adeguata. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci dalla visita di randomizzazione fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Esposizione a un altro farmaco sperimentale entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
2. Avere esposizione a qualsiasi prodotto per il ripristino della distrofina (p. es., Ataluren, Exon skipping) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
3. Aver ricevuto qualsiasi terapia genica (ad es. virus adeno-associati con somministrazione di microdistrofina) prima dell'inizio del trattamento in studio
4. Uso di qualsiasi trattamento o integratore farmacologico, diverso dai corticosteroidi, che potrebbe aver avuto un effetto sulla forza o sulla funzione muscolare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (ad es. ormone della crescita)
5. Uso di testosterone, a meno che non venga utilizzato come terapia sostitutiva per il trattamento della pubertà ritardata. La dose e il regime di testosterone devono essere stabili entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio e i livelli di testosterone circolante devono rientrare negli intervalli normali per l'età del paziente
6. Contratture in flessione del gomito >30° nel braccio dominante
7. Incapacità di eseguire misurazioni PUL 2.0 coerenti entro ±2 punti senza dominio della spalla o entro ±3 punti con dominio della spalla durante il test accoppiato allo screening
8. Capacità vitale forzata (FVC) % del previsto <40%
9. Obbligo di assistenza ventilatoria diurna. Nota: è consentita l'assistenza notturna del ventilatore e l'uso della terapia a pressione positiva delle vie aeree a due livelli
10. Episodio di insufficienza respiratoria nelle 8 settimane precedenti lo screening
11. Cardiomiopatia sintomatica o scompenso cardiaco e/o frazione di eiezione ventricolare sinistra <45%
12. Intervallo QT corretto al basale utilizzando la formula di Fredericia (QTcF) >450 msec (come media di 3 letture consecutive a 5 minuti di distanza) o anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo )
13. Procedura chirurgica maggiore (compresa la chirurgia della scoliosi) pianificata entro 1 anno dall'inizio del trattamento in studio
14. Asma scarsamente controllato o malattia polmonare sottostante come bronchite, bronchiectasie, enfisema, polmonite ricorrente che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe avere un impatto sulla funzione respiratoria
15. Piastrine, globuli bianchi e/o emoglobina < limite inferiore della norma (LLN) allo screening (Nota: per risultati anomali dei test di laboratorio di screening <LLN, la conta piastrinica, i globuli bianchi e l'emoglobina saranno ripetuti una volta; se il test ripetuto risultato è ancora <LLN, il paziente deve essere escluso)
16. Trigliceridi a digiuno >300 mg/dL (3,42 mmol/L) allo screening (Nota: se il valore è >300 mg/dL, i trigliceridi saranno ripetuti una volta; se il risultato del test ripetuto è ancora >300 mg/dL, il paziente dovrebbe essere escluso)
17. Attualità o anamnesi di malattia epatica o compromissione, inclusa ma non limitata a una bilirubina totale elevata al basale (ossia, >1,5 × limite superiore della norma [ULN]), a meno che non sia secondaria alla malattia di Gilbert o al pattern coerente con la malattia di Gilbert
18. Funzionalità renale inadeguata, come definita dal risultato della cistatina C sierica >2 × ULN (Nota: se il valore è >2 × ULN, la cistatina C sierica sarà ripetuta una volta; se il risultato del test ripetuto è ancora >2 × ULN, il paziente dovrebbe essere escluso)
19. Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana allo screening
20. Ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio
21. Intolleranza o malassorbimento al sorbitolo o forma ereditaria di intolleranza al fruttosio
22. Diagnosi di altre malattie neurologiche non controllate o presenza di rilevanti disturbi somatici non controllati che non sono correlati alla DMD, sulla base del giudizio dello sperimentatore
23. Malattia psichiatrica o situazioni sociali che rendono il potenziale paziente incapace di comprendere e rispettare i test di funzionalità muscolare e/o le procedure del protocollo di studio, sulla base del giudizio dello sperimentatore
24. Avere controindicazioni alla scansione con risonanza magnetica (MRI) (ad esempio, claustrofobia, impianti metallici o disturbo convulsivo incontrollato), in base al giudizio dell'investigatore.