Geni modificanti nella neurofibromatosi 1 (NFGENMODIF)

La neurofibromatosi 1 (NF1) è una rara malattia autosomica dominante con un'incidenza di una nascita su 3000. Il gene NF1 si trova in 17q11.2. La penetranza è prossima al 100% all'età di 8 anni e le mutazioni de novo rappresentano la metà dei casi. Il prodotto del gene NF1 è la neurofibromina, una proteina che controlla la differenziazione e la proliferazione cellulare. L'espressione fenotipica è variabile anche nella stessa famiglia. La neurofibromatosi 1 è caratterizzata da macchie café au lait, lentiggini delle pieghe, noduli di Lisch (amartomi dell'iride) e neurofibromi multipli. Le manifestazioni della neurofibromatosi 1 sono pleiotropiche, potenzialmente gravi e imprevedibili. La morbilità e la mortalità associate alla neurofibromatosi 1 sono legate a complicanze, gliomi delle vie ottiche, neurofibromi della colonna vertebrale o dei nervi periferici, difficoltà di apprendimento, scoliosi e anomalie ossee e vasculopatia. I ricercatori hanno già dimostrato l'esistenza di modificatori, geni che modificano l'espressione fenotipica della neurofibromatosi 1 (Hum Mol Genet. 2009;18(15):2768-78). Infatti, un'analisi quantitativa della variabilità inter e intrafamiliare eseguita con i dati del database del fenotipo/genotipo dello sperimentatore ha mostrato una forte componente genetica per i tratti clinici più studiati con un'ereditabilità stimata dal 44 e 45% per i neurofibromi sottocutanei e plessiformi, al 66% per piccoli café au lait. I ricercatori hanno anche dimostrato che il gene NF1 ha avuto un effetto minore sulla variabilità fenotipica. I risultati dei ricercatori hanno suggerito l'implicazione di geni non legati al gene NF1. L'identificazione di queste varianti chiamate modificatori del fenotipo è possibile grazie alla vasta collezione di pazienti degli investigatori e al suo potere statistico. Lo scopo del presente studio è identificare nel genoma umano varianti genetiche nel modello evolutivo della più frequente manifestazione di neurofibromatosi 1, i neurofibromi. Gli studi di associazione genetica sono i più adatti a tale scopo. La banca dei ricercatori comprende attualmente 1099 pazienti di 575 famiglie con genotipi, fenotipi e campioni di DNA.

Gli investigatori includeranno 450 casi indice in più per avere circa 1000 pazienti indipendenti con neurofibromatosi 1 per ottenere una potenza statistica del 90% per rilevare varianti con una frequenza del 30% nella popolazione generale e avere un effetto di odds ratio di 2 per il tratto studiato. Gli investigatori useranno Affymetrix® Genechips 6.0 coprendo bene l'intero genoma.

L'identificazione delle varianti fornirà una nuova comprensione della fisiopatologia e nuovi bersagli per il trattamento.