Uno studio sui biomarcatori di Tivozanib in soggetti con carcinoma a cellule renali avanzato

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni maschi o femmine
2. Soggetti con carcinoma a cellule renali (RCC) non resecabile localmente ricorrente o metastatico
3. Carcinoma a cellule renali a cellule chiare confermato istologicamente o citologicamente (≥ 50% a cellule chiare) o RCC a cellule non chiare (tutte le istologie)
4. I soggetti devono essere stati sottoposti a precedente nefrectomia (completa o parziale) per l'escissione del tumore primario.
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST Versione 1.1 (vedi Appendice A)
6. Soggetti naïve al trattamento o soggetti che hanno ricevuto non più di un precedente trattamento sistemico (immunoterapia, inclusa terapia a base di interferone-alfa o interleuchina-2, chemioterapia, terapia ormonale o un agente sperimentale) per RCC metastatico.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1 e aspettativa di vita ≥ 3 mesi
8. Se femmina e in età fertile, documentazione del test di gravidanza negativo prima dell'arruolamento
9. Disponibilità a fornire tessuto tumorale incluso in paraffina d'archivio, se disponibile.
10. Capacità di fornire il consenso informato scritto e rispettare i requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente terapia diretta contro il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), compresi gli anticorpi contro il VEGF (p. es., bevacizumab), l'inibitore della tirosin-chinasi del recettore del VEGF (p. es., sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, ecc.), la trappola del VEGF (p. es., aflibercept) o qualsiasi altro agente o agente sperimentale mirato alla via del VEGF.
2. Qualsiasi precedente terapia con un agente mirato al bersaglio meccanicistico della via della rapamicina (p. es., temsirolimus, everolimus, ecc.)
3. Neoplasie primarie del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno ammessi se le metastasi cerebrali sono rimaste stabili senza trattamento steroideo per almeno 3 mesi dopo il trattamento precedente (radioterapia o intervento chirurgico).

4. Qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche:

   • Emoglobina < 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500 per mm3
   • Conta piastrinica < 100.000 per mm3
   • Rapporto normalizzato internazionale >1,5 o tempo di tromboplastina parziale >1,5 × limite superiore della norma (ULN)

5. Qualsiasi delle seguenti anomalie chimiche del siero:

   • Bilirubina totale > 1,5 × ULN (o > 2,5 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert)
   • Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche)
   • Fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche o ossee)
   • Creatinina > 2,0 × ULN
   • Proteinuria > 3+ all'analisi delle urine o al dipstick delle urine

6. Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

   • Insufficienza ventricolare sinistra clinicamente sintomatica attiva.
   • Ipertensione non controllata: pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg con 2 o più farmaci antipertensivi, documentata su 2 misurazioni consecutive effettuate ad almeno 24 ore di distanza.
   • Infarto del miocardio, angina grave o angina instabile entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
   • Anamnesi di grave aritmia ventricolare (ossia, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare)
   • Aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici)
   • Innesto di bypass coronarico o arterioso periferico entro 6 mesi dallo screening
7. Ferita che non guarisce, frattura ossea o ulcera cutanea.
8. Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa o altra condizione gastrointestinale con aumentato rischio di perforazione; storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio
9. Infezione grave/attiva o infezione che richiede antibiotici parenterali.
10. Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

11. Disturbi tromboembolici o vascolari significativi nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a:

    • Trombosi venosa profonda
    • Embolia polmonare
    • Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA)
    • Ischemia arteriosa periferica > Grado 2 (per CTCAE versione 3.0)

12. Disturbi emorragici significativi entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a.

    • Ematemesi, ematochezia, melena o altro sanguinamento gastrointestinale Grado 2 (secondo CTCAE versione 3.0)
    • Emottisi o altro sanguinamento polmonare di grado 2 (secondo CTCAE versione 3.0)
13. Secondo tumore maligno primario attualmente attivo, compresi i tumori ematologici (leucemia, linfoma, mieloma multiplo, ecc.), diversi dai tumori cutanei non melanoma, dal carcinoma prostatico non metastatico, dal carcinoma cervicale in situ e dal carcinoma duttale o lobulare in situ della mammella . I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia antitumorale e sono liberi da malattia da > 2 anni.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Anamnesi di malattia da immunosoppressione genetica o acquisita come l'HIV; soggetti in terapia immunosoppressiva per trapianto di organi.
16. Malattia potenzialmente letale o disfunzione del sistema di organi che compromette la valutazione della sicurezza.
17. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
18. Incapacità di deglutire le pillole, sindrome da malassorbimento o malattia gastrointestinale che compromette gravemente l'assorbimento di tivozanib, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue o procedura di bypass gastrico.
19. Disturbo psichiatrico o stato mentale alterato che preclude il consenso informato o test relativi al protocollo.

20. I soggetti di sesso femminile in pre-menopausa sessualmente attivi (e le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile) devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tutti i soggetti fertili maschi e femmine devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (incluso il loro partner). Il controllo delle nascite efficace include:

    • dispositivo intrauterino più un metodo di barriera o 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma). (Nota: contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili