Uno studio sull'induzione di Obinutuzumab (RO5072759) in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström recidivante/refrattaria, OBI-1 (OBI-1)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato prima dell'inizio delle procedure relative allo studio.
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età ≥ 18 anni.
3. In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
4. Diagnosi clinicopatologica confermata di WM con CD20 positivo rilevabile delle cellule tumorali
5. Malattia misurabile definita come IgM monoclonali sieriche >0,5 g/dL

6. Malattia attiva e indicazione al trattamento sulla base delle Settime Raccomandazioni IWWM (Dimopoulos et al., 2014) definite dalla presenza di almeno una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   • Febbre ricorrente, sudorazione notturna, perdita di peso, affaticamento
   • Iperviscosità
   • Linfoadenopatia sintomatica o voluminosa (≥5 cm di diametro massimo)
   • Epatomegalia e/o splenomegalia sintomatica
   • Organomegalia sintomatica e/o infiltrazione di organi o tessuti
   • Neuropatia periferica da WM
   • Crioglobulinemia sintomatica
   • Anemia da agglutinine fredde
   • Anemia emolitica immunitaria e/o trombocitopenia
   • Nefropatia correlata alla WM
   • Amiloidosi correlata alla WM
   • Emoglobina ≤10 g/dL
   • Conta piastrinica <100 × 109/L
7. I soggetti devono aver ricevuto terapie precedenti per la loro WM e avere una WM recidivante o refrattaria che richieda terapia. Qualsiasi numero di terapie precedenti è accettabile. WM recidivata: definita come un soggetto che ha ricevuto almeno una precedente terapia per la WM e ha precedentemente ottenuto una remissione/risposta completa o parziale della durata di almeno 6 mesi WM refrattaria: è definita come progressione del trattamento; progressione della malattia <6 mesi dall'ultima terapia anti-WM

8. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l (a meno che diminuita a causa del coinvolgimento della WM nel midollo osseo)
   • Piastrine ≥ 75 x 109/l (a meno che diminuite a causa del coinvolgimento della WM nel midollo osseo)
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o < 2 x ULN se attribuibile a infiltrazione epatica da malattia neoplastica
   • AST e ALT < 2,5 x ULN
   • Clearance della creatinina calcolata con la formula di Cockcroft-Gault >40 ml/min
   • EUR ≤ 1,5
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Uomini o donne fertili in età fertile, a meno che ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa (per le donne), devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (Indice di Pearl < 1) come contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale o barriera metodo contraccettivo in combinazione con gelatina spermicida, durante il trattamento in studio e per 18 mesi dopo la fine del trattamento con obinutuzumab.

Criteri di esclusione:

1. Donne che allattano, donne con un test di gravidanza positivo alla Visita 1 o donne (in età fertile) e uomini con partner in età fertile, che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata dall'inizio dello studio fino a 18 mesi dopo la fine del trattamento con obinutuzumab.
2. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte della WM.
3. Vaccinazione con un vaccino vivo almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio (giorno di vaccinazione considerato come il giorno 0).
4. Storia di ictus o emorragia intracranica nei 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.
5. Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa.
6. Qualsiasi infezione sistemica attiva. Si deve usare cautela quando si considera l'uso di obinutuzumab in pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche.
7. Positivo per l'anticorpo dell'epatite C allo screening.
8. Risultato positivo del test per l'infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) (definita come sierologia HBsAg positiva). I pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e anticorpi core dell'epatite B totale [HBcAb] positivi) possono essere inclusi se il DNA dell'HBV non è rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi a test del DNA mensili durante il trattamento e follow-up fino a 12 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab.
9. Infezione da HIV nota allo screening.
10. Qualsiasi malattia grave, condizione medica, disfunzione del sistema di organi o anormalità nel test di laboratorio clinico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
11. Uso concomitante di altri agenti o trattamenti antitumorali.
12. - Uso precedente di qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali sperimentale entro 6 mesi dall'inizio dello studio.
13. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali, nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o sensibilità ai prodotti murini.
14. Trattamento con qualsiasi sostanza farmacologica nota non in commercio o terapia sperimentale entro 5 emivite terminali o 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, a seconda di quale sia la durata maggiore, o partecipazione a qualsiasi altro studio clinico interventistico.
15. Precedente uso di radioterapia entro 4 settimane dall'arruolamento.
16. - Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice opportunamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma uterino di stadio I.
17. Storia di abuso di droghe illecite o alcol entro 12 mesi prima dello screening, a giudizio dell'investigatore.