Studio italiano di screening del cancro al polmone (ITALUNG) (ITALUNG)

ITALUNG è un RCT per la valutazione dell'efficacia dello screening del cancro del polmone con TC a basse dosi effettuato in tre centri di screening nei distretti di Firenze, Pisa e Pistoia della regione Toscana. Lo studio è stato interamente finanziato dall'Azienda Sanitaria Regionale e approvato dai Comitati Etici Locali di ciascun ente partecipante.

Lo studio coinvolge 269 MMG operanti nei 3 distretti, un centro di screening per ogni distretto, dove si eseguono le TAC e la gestione clinica, e l'Istituto per la ricerca sulla prevenzione dei tumori (CSPO) di Firenze come centro di coordinamento.

Metodi La base per il reclutamento dei soggetti è stata l'elenco dei soggetti nella fascia 55-69 anni residenti in uno dei 3 distretti dove sono ubicati i centri di screening ed iscritti ad uno dei MMG che ha accettato di partecipare allo studio. Questi soggetti hanno ricevuto una lettera firmata dal loro medico di base e dal centro di screening locale in cui sono stati spiegati gli obiettivi e le caratteristiche dello studio ed è stato allegato un questionario a scelta multipla standardizzato su età, sesso, storia del fumo e informazioni generali sulla salute. Ai candidati è stato chiesto di firmare il proprio consenso alla randomizzazione e di rispedire la lettera al centro di coordinamento per posta, gratuitamente, o di restituire il questionario al proprio medico di base. Sono stati arruolati nello studio solo i soggetti iscritti ai MMG partecipanti che hanno restituito la lettera con il consenso alla randomizzazione.

Il consenso all'arruolamento e alla randomizzazione era contenuto nell'invio iniziale come consenso da seguire da parte del medico di base. Tutti gli intervistati hanno firmato il consenso prima di conoscere la loro idoneità e lo stato di randomizzazione.

Sono stati ammessi allo studio soggetti di età compresa tra 55 e 69 anni al momento dell'arruolamento con una storia di fumo di almeno 20 pacchetti/anno negli ultimi 10 anni (sono stati esclusi gli ex fumatori che hanno smesso da più di 10 anni). Altri criteri di esclusione erano una storia di cancro precedente diverso dal cancro della pelle non melanoma e condizioni generali che precludevano la chirurgia toracica. Solo i soggetti eleggibili sono stati randomizzati a livello centrale mediante una procedura software in un braccio attivo che riceveva una TC annuale a basso dosaggio per 4 anni e un braccio di controllo che riceveva le cure abituali ma nessuno screening. I soggetti randomizzati nel braccio di controllo hanno poi ricevuto una lettera che comunicava la loro assegnazione nel braccio dello studio senza screening e un invito ad accedere gratuitamente a un programma per smettere di fumare.

I soggetti randomizzati nel braccio attivo sono stati contattati telefonicamente per fissare un appuntamento per un colloquio in cui uno pneumologo dopo aver fornito ulteriori informazioni sulla TAC e sulla gestione dei risultati positivi ha raccolto il consenso per l'esame TC e programmato il test di screening TC. È stato inoltre richiesto un ulteriore consenso scritto per l'iscrizione a un progetto di ricerca collaterale sui biomarcatori. A tutti i soggetti arruolati nello studio è stato fornito un invito ad accedere gratuitamente a un programma per smettere di fumare.

Tutti i soggetti randomizzati saranno seguiti dal registro tumori della Regione Toscana (http://www.ispo.it/) per incidenza e mortalità. Inoltre ogni soggetto arruolato o il suo medico di famiglia saranno intervistati telefonicamente dopo 4 anni dalla randomizzazione per valutare le condizioni di salute e l'abitudine al fumo.

Abbiamo considerato i soggetti che si sono ritirati dal processo di screening in qualsiasi momento dopo la randomizzazione come drop-out. I test di screening TC sono stati eseguiti utilizzando cinque scanner TC a spirale di cui uno con singola fila di rilevatori (SD) e quattro con più file di rilevatori (MD ). Le tecniche di acquisizione a bassa dose hanno seguito le raccomandazioni internazionali, tra cui 120-140 kilovolt di picco (kVp), 20-43 milliampere (mA) e filtro per la ricostruzione ossea. La collimazione delle sezioni era di 3 mm con intervallo di ricostruzione di 1,5 mm con lo scanner SD e 1-1,25 con intervallo di ricostruzione di 1-1,25 mm con gli scanner MD. Ogni scansione TC è stata letta indipendentemente da due radiologi su una postazione di lavoro con un consenso raggiunto in caso di disaccordo. Tre radiologi hanno eseguito tutta la prima lettura, mentre altri 15 radiologi hanno eseguito la seconda lettura. Tutti i 18 radiologi avevano almeno 4 anni di esperienza nella TC del torace. Entro le successive 3 settimane il risultato del test di screening di base veniva spedito a casa se negativo, mentre i soggetti con test positivo ricevevano una telefonata dal centro di screening locale e venivano invitati a incontrare lo pneumologo per un'ulteriore valutazione. Il criterio principale per la valutazione del test era la dimensione del nodulo, misurata manualmente con calibri elettronici sulla postazione di lavoro. Le scansioni TC sono state considerate negative quando non sono state riscontrate anomalie focali e anche quando sono stati osservati noduli solidi non calcificati (NCN) < 5 mm di diametro medio o noduli puri non solidi con diametro medio < 10 mm. In caso di test di screening di base negativo, il soggetto era programmato per il test di screening ripetuto annualmente. Il test è stato considerato positivo quando ha dimostrato almeno un NCN ≥ 5 mm o un nodulo non solido ≥ 10 mm o la presenza di una parte nodulo solido. La gestione del test di screening positivo è stata effettuata presso ciascun centro di screening secondo un protocollo condiviso sostanzialmente simile a quello dello studio dell'International-Early Lung Cancer Action Program (ELCAP) utilizzando la TC di follow-up a basso dosaggio, la tomografia a emissione di positroni con fluorodeossiglucosio (FDG- PET) e biopsia per aspirazione con ago sottile (FNA). In particolare, NCN solide con diametro medio ≥ 8 e NCN non solide > 10 mm erano programmate per l'esame FDG-PET. Nei noduli PET positivi è stato raccomandato un FNA, mentre nei casi PET negativi è stato eseguito un follow-up di 3 mesi. È stato inoltre richiesto un follow-up a 3 mesi per i noduli con FNA negativo o indeterminato. Tutti i casi che non mostravano crescita di noduli all'esame di follow-up sono stati invitati a ripetere la scansione TC annuale. NCN solido o parzialmente solido con diametro medio compreso tra 5 e 7 mm ha ricevuto una scansione TC a basso dosaggio di follow-up dopo tre mesi. In caso di crescita significativa, definita come aumento di almeno 1 mm di diametro medio in un nodulo solido o aumento della componente solida in un nodulo parzialmente solido, i noduli erano considerati potenzialmente maligni. Per i noduli periferici erano quindi disponibili due opzioni: FDG-PET o FNA guidata da TC. In caso di noduli profondi FDG-PET o broncoscopia a fibre ottiche (FBS) è stata eseguita caso per caso. La FBS è stata occasionalmente eseguita anche in caso di anomalie delle vie aeree. Se il test di screening ha rivelato anomalie focali coerenti con la malattia infiammatoria, è stata raccomandata una terapia antibiotica e una TC di follow-up di 1 mese. In caso di risoluzione completa, il soggetto è stato inviato a screening di ripetizione annuale, mentre in caso di risoluzione parziale o mancata è stata eseguita un'ulteriore TC di follow-up a 2 mesi. Tutti i soggetti con evidenza FNA di malignità sono stati sottoposti a una TC di stadiazione comprendente un esame del torace a dose piena, dell'addome superiore e della testa con somministrazione di contrasto iodato per via endovenosa. La chirurgia è stata raccomandata per i noduli con risultati coerenti con la malignità all'FNA e anche in due soggetti con un nodulo solido PET positivo e FNA indeterminato. Tutte le lesioni rimosse chirurgicamente sono state valutate secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità]. I campioni di sangue ed espettorato sono stati conservati dal braccio attivo in una biobanca, con 1304 soggetti arruolati nello studio Italung Biomarker.