Penetrazione CNS, PK e PD di CC-90010 preoperatorio in astrocitoma diffuso progressivo/ricorrente, astrocitoma anaplastico e glioblastoma

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni) con astrocitoma diffuso ricorrente o progressivo di grado II dell'OMS, astrocitoma anaplastico di grado III o glioblastoma ricorrente di grado IV dell'OMS.
2. I soggetti devono aver precedentemente completato un ciclo di radioterapia standard o ipofrazionata ed essere stati esposti a procarbazina, lomustina e vincristina (per astrocitoma di grado II), compresi quelli che sono progrediti (o non sono stati in grado di tollerare a causa di comorbidità mediche o tossicità inaccettabile) ) terapia antitumorale standard, con radiazioni completate > 12 settimane prima della prima dose di CC-90010 (giorno 1).
3. Il soggetto deve essere in prima o seconda ricorrenza.
4. Il soggetto deve disporre di tessuto tumorale archiviato idoneo per test genetici e deve dare il permesso di accedere e testare il tessuto.
5. Il soggetto è considerato un candidato appropriato per la resezione chirurgica del tessuto tumorale ricorrente (resezione di salvataggio).
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) da 0 a 1.

7. Il soggetto deve soddisfare i valori di laboratorio allo screening:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L senza supporto del fattore di crescita per 7 giorni (14 giorni se il soggetto ha ricevuto pegfilgrastim).
   • Emoglobina (Hgb) ≥10 g/dL
   • Conta piastrinica (plt) ≥100 x 10^9/L
   • Concentrazione sierica di potassio entro il range normale o correggibile con integratori
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN).
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare misurata (GFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m2 utilizzando un marcatore di filtrazione esogeno come iohexol, inulina, 51Cr EDTA o 1 iotalamato o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault.
   • Albumina sierica > 3,5 g/dL
   • PT (o INR) e APTT ≤ range normale
8. Le femmine e i maschi devono accettare metodi contraccettivi ed evitare di concepire durante lo studio e fino a 46 giorni (femmine) e 106 giorni (maschi) dopo l'ultima dose di CC-90010.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Il soggetto ha ricevuto una terapia antitumorale (approvata o sperimentale) entro ≤ 4 settimane (6 settimane per le nitrosouree) o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, prima di iniziare CC-90010. Se il soggetto ha ricevuto una precedente immunoterapia (inibitore del checkpoint immunitario, vaccino, ecc.), è necessario un lavaggio di 2 settimane. Per un soggetto trattato con il dispositivo Optune-TTF è richiesto un periodo di 2 giorni senza utilizzo.
2. Le tossicità derivanti da precedenti chemioterapie, interventi chirurgici o radioterapia devono essersi risolte a Grado 1 ≤ NCI CTCAE (versione 5.0) prima dell'inizio del trattamento con CC-90010 (ad eccezione dell'alopecia di Grado 3).
3. Il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane o intervento chirurgico minore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del CC-90010 o soggetto che non si è ripreso dall'intervento chirurgico.
4. Il soggetto ha una diarrea persistente dovuta a una sindrome da malassorbimento (come celiachia o malattia infiammatoria intestinale) ≥ Grado 2 NCI CTCAE, nonostante la gestione medica, o qualsiasi altro disturbo gastrointestinale significativo che potrebbe influenzare l'assorbimento di CC-90010.
5. Soggetti con ulcere sintomatiche o non controllate (gastrica o duodenale), in particolare quelli con una storia di e/o rischio di perforazione ed emorragie del tratto gastrointestinale.
6. Evidenza di emorragia del sistema nervoso centrale alla risonanza magnetica o alla TC basale (ad eccezione dell'emorragia post-chirurgica asintomatica di grado 1 che è rimasta stabile per almeno 4 settimane).
7. - Soggetto che richiede dosi crescenti di corticosteroidi per trattare l'edema cerebrale sintomatico entro 7 giorni dalla terapia in studio.
8. Pancreatite sintomatica acuta o cronica nota.

9. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

   • LVEF <45% come determinato dalla scansione di acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
   • Ramo sinistro completo del fascio o blocco bifascicolare.
   • Sindrome congenita del QT lungo.
   • Aritmie ventricolari persistenti o clinicamente significative o fibrillazione atriale.
   • QTcF ≥ 480 msec su Screening ECG (media di registrazioni triplicate); un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc, utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia.
   • Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (TdP) (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo.
   • Uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc.
   • Angina pectoris instabile o infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'inizio del CC-90010.
   • Altre malattie cardiache clinicamente significative come insufficienza cardiaca congestizia che richiedono trattamento o ipertensione non controllata (pressione sanguigna ≥ 160/95 mm Hg).
10. Donne incinte o che allattano.
11. Infezione da HIV nota.
12. Infezione da virus dell'epatite B o C attiva cronica nota (HBV, HCV).
13. Soggetto con necessità di trattamento in corso con somministrazione terapeutica di anticoagulanti o di profilassi anticoagulante in corso. È consentita l'eparina a basso peso molecolare a basso dosaggio per il mantenimento del catetere.
14. Storia di secondi tumori concomitanti che richiedono un trattamento sistemico attivo e in corso.
15. Evidenza di anamnesi di diatesi emorragica.
16. I soggetti con precedenti episodi noti di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) devono essere esclusi dallo studio. CC-90010 deve essere usato con cautela nei soggetti con retinite pigmentosa.
17. Il soggetto ha una condizione medica significativa (ad es. infezione attiva o incontrollata o malattia renale), anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbero al soggetto di partecipare (o comprometterebbero la compliance) allo studio o metterebbero il soggetto a rischio inaccettabile se lui/ doveva partecipare allo studio.
18. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.

19. Soggetto con scarsa riserva di midollo osseo come valutato dallo sperimentatore come nella seguente condizione:

    • Necessità di regolare supporto ematopoietico (trasfusioni di sangue o piastrine, eritropoietina, fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF] o altri fattori di crescita ematopoietica)

20. Precedente infezione da SARS-CoV-2 entro 10 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 20 giorni per malattia grave/critica prima dell'inizio del farmaco in studio.

    • I sintomi acuti devono essersi risolti e, sulla base della valutazione dello sperimentatore in consultazione con il monitor medico, non vi sono sequele che esporrebbero il partecipante a un rischio più elevato di ricevere il trattamento dello studio.

21. Precedente vaccino SARS-CoV-2 entro 14 giorni dall'inizio dello studio sul farmaco.