Prova aperta di aumento della dose per determinare la dose massima tollerata in pazienti pediatrici con tumori avanzati per i quali non è nota alcuna terapia

Sperimentale: Tutti i pazienti

Volasertib sarà somministrato come infusione endovenosa

Droga: volasertib

somministrazione endovenosa il giorno 1 di un ciclo di trattamento

Numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT) nel primo ciclo per la determinazione della dose massima tollerata (MTD)

Questa misura di esito presenta il numero di partecipanti con DLT nel primo ciclo per la determinazione di MTD. I DLT sono stati definiti come Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) correlati al farmaco ≥ Grado 3 (ematologici e non ematologici) Eventi avversi (AE) con l'eccezione di a) Conta delle cellule del sangue ridotta (qualsiasi grado) senza complicanze cliniche associate qualificanti per DLT. b) Neutropenia febbrile di grado 3. c) Infezione di grado 3 con conta dei neutrofili <1000/mm3. d) Grado di acido urico ≥3. e) Nausea, vomito e/o diarrea gestiti da una terapia adeguata (es. recupero al grado CTCAE ≤2).

Dose massima tollerata di Volasertib

Questa misura di esito presenta MTD di Volasertib. L'MTD è stato definito come il livello di dose più elevato al quale le DLT sono state riportate in non più di 1 su 6 pazienti valutabili durante il Ciclo 1.

Numero di pazienti con danno epatico definito come evento avverso di interesse speciale (AESI)

Questa misura di esito presenta il numero di pazienti con danno epatico definito come AESI. Il danno epatico è stato definito dalle seguenti alterazioni dei parametri epatici: un aumento dell'aspartato transaminasi (AST) e/o dell'alanina transaminasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN) combinato con un aumento della bilirubina totale >2 volte l'ULN misurato nel stesso campione di sangue.

Numero di pazienti con variazioni clinicamente rilevanti dei valori di laboratorio del calcio (iper- e/o ipocalcemia) giudicate dallo sperimentatore e riportate come eventi avversi, grado CTCAE ≥3

Questa misura di esito presenta il numero di pazienti con variazioni dei valori di laboratorio clinicamente rilevanti del calcio (iper- e/o ipocalcemia) come giudicato dallo sperimentatore e riportato come eventi avversi, grado CTCAE ≥3. Grado 3 CTCAE (evento avverso grave), 4 (evento avverso potenzialmente letale o invalidante), 5 (morte correlata a evento avverso).

Il numero di pazienti con alterazioni dell'attività cardiaca (intervallo QTc prolungato) riportati come osservazioni clinicamente rilevanti

Questa misura di esito presenta il numero di pazienti con variazioni dell'attività cardiaca (intervallo QTc prolungato) riportati come osservazioni clinicamente rilevanti per valutare l'attività cardiaca sulla base delle registrazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) (digitale, in triplice copia) prima e alla fine di ciascuna somministrazione di Volasertib e a almeno in altri 2 punti temporali entro le prime 24 ore dopo la fine della prima somministrazione di Volasertib. Sono stati utilizzati due metodi di correzione della frequenza cardiaca dell'intervallo QT: le correzioni fisse la correzione di Fridericia (QTcF) e la correzione di Bazett (QTcB).

SMQ: query del Dizionario medico standardizzato per le attività di regolamentazione (MedDRA).

Migliore risposta complessiva [nei pazienti affetti da leucemia]: (remissione completa (CR)), CR con recupero incompleto dei neutrofili o delle piastrine (CRi), remissione parziale (PR), malattia stabile (SD), malattia progressiva (PD) e morte nell'aplasia

Questa misura di esito include, CR: blasti del midollo osseo <5%; assenza di colpi con bacchette di Auer; assenza di malattia extramidollare (EM); conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L (1000/μL); conta piastrinica ≥80 x 109/L (80000/μL); indipendenza delle trasfusioni di globuli rossi. CRi: tutti i criteri CR tranne neutropenia residua (<1,0 x 109/L [1000/μL]) o trombocitopenia (<800 x 109/L [80000/μL]), indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi non richiesta. PR: Diminuzione della percentuale di blasti midollari al 5%-25%; riduzione della percentuale di blasti del midollo osseo (basale) prima del trattamento di almeno il 50%; assenza di malattia EM. SD: nessuno dei due si qualifica per CR, CRi, PR o PD. PD: almeno uno dei criteri a) aumento del 50% della conta dei blasti nel midollo osseo rispetto al basale b) aumento del 50% della conta dei blasti periferici rispetto al basale - evidenza di nuova malattia EM - clinicamente PD in base al giudizio dello sperimentatore. Morte nell'aplasia: decessi che si verificano ≥7 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco di prova durante la citopenia.

Sopravvivenza libera da eventi (EFS) [nei pazienti affetti da leucemia]

L'EFS è stato definito come il tempo dalla prima infusione di Volasertib alla data di PD o recidiva, insorgenza di tumore maligno secondario o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si sia verificata per prima. L'EFS è stata censurata alla data dell'ultima valutazione della malattia per i pazienti che non erano stati segnalati con PD, recidiva, insorgenza di tumore maligno secondario o morte.

Sopravvivenza globale (OS) [nei pazienti affetti da leucemia]

La sopravvivenza globale è stata definita come il tempo dalla prima infusione di Volasertib alla morte per qualsiasi causa. Per i pazienti persi al follow-up, l'OS è stata censurata nell'ultima data in cui si sapeva che i pazienti erano vivi.

Concentrazione massima misurata (Cmax, norma) di Volasertib

Questa misura di esito presenta la concentrazione massima misurata normalizzata per la dose di Volasertib nel plasma (Cmax, norma).

Concentrazione minima (Cpre, 2) di Volasertib

Questa misura di esito presenta la concentrazione pre-dose di Volasertib nel plasma immediatamente prima della somministrazione della seconda dose (Cpre,2).

Il numero di partecipanti analizzati mostra il numero di partecipanti con dati disponibili nel punto temporale di interesse.

Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-∞, norma) di Volasertib nel plasma

Questa misura di esito presenta un'area normalizzata della dose sotto la curva concentrazione-tempo di Volasertib nel plasma nell'intervallo di tempo da zero estrapolato all'infinito.

Emivita (t1/2) di Volasertib

Questa misura di esito presenta l'emivita di Volasertib.