PEN-221 nel recettore 2 della somatostatina che esprime tumori avanzati, inclusi tumori polmonari neuroendocrini e a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• M/F di almeno 18 anni
• Performance status ECOG 0 o 1
• Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni entro 2 settimane prima della prima dose
• Potassio sierico, calcio, magnesio, fosforo entro limiti normali (possono essere integrati)
• Controllo delle nascite adeguato
• Tumore positivo per il recettore della somatostatina 2 valutato in fase di pre-screening o entro 180 giorni dalla prima dose del farmaco mediante SPECT con indio o PET con gallio

I pazienti nella Fase 1 devono avere un tumore solido confermato istologicamente o citologicamente in 1 delle seguenti categorie:

• Carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato (SCLC) o carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) del polmone progredito dopo almeno 1 linea di chemioterapia antitumorale
• Tumore neuroendocrino (NET) gastroenteropancreatico o del polmone o del timo avanzato di grado basso o intermedio, o NET di primaria sconosciuta, progredito dopo almeno 1 linea di terapia antitumorale (a meno che non siano disponibili trattamenti standard o tali trattamenti siano ritenuti non appropriati)
• Paraganglioma avanzato, feocromocitoma, carcinoma midollare della tiroide, carcinoma a cellule di Merkel o carcinoma neuroendocrino extrapolmonare di alto grado che sono progrediti dopo 1 o più linee di chemioterapia antitumorale (a meno che non siano disponibili trattamenti standard o tali trattamenti siano ritenuti non appropriati)

Per i pazienti che si arruolano una volta completata l'escalation (Fase 2a), la malattia deve essere misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 con l'ultimo imaging eseguito entro 28 giorni prima della prima dose di farmaco

Oltre al criterio sopra elencato, i pazienti in Fase 2a devono avere un tumore solido istologicamente o citologicamente confermato, avanzato o metastatico, in 1 delle seguenti categorie: storia della malattia specificata in uno dei criteri elencati di seguito:

• Ben differenziato, grado basso o intermedio, intestino medio gastrointestinale (derivante dal digiuno inferiore, ileo, appendice, cieco e colon prossimale) NET con progressione della malattia documentata entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio e evidenza di progressione radiografica della malattia basata su scansioni eseguite a non più di 15 mesi di distanza. I pazienti possono aver ricevuto 1 o più linee precedenti di terapia antitumorale, come analoghi della somatostatina, agenti mirati o terapia intra-arteriosa diretta al fegato, ma NON sono ammissibili se hanno ricevuto una precedente chemioterapia citotossica sistemica.
• NET pancreatico ben differenziato, di grado basso o intermedio con progressione della malattia documentata entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio ed evidenza di progressione radiografica della malattia basata su scansioni eseguite a non più di 15 mesi di distanza l'una dall'altra. I pazienti possono aver ricevuto 1 o più linee precedenti di terapia antitumorale, come analoghi della somatostatina, agenti mirati o terapia epatica intra-arteriosa e fino a 1 linea precedente di chemioterapia citotossica sistemica, ma NON sono ammissibili se hanno ricevuto più di 1 precedente linea di chemioterapia citotossica sistemica o se hanno ricevuto una precedente terapia con radionuclidi del recettore del peptide (PRRT)
• SCLC dopo aver ricevuto fino a tre precedenti linee di terapia antitumorale.

Criteri di esclusione:

• Il trattamento con terapia antitumorale o farmaco o dispositivo sperimentale entro 3 settimane (6 settimane per nitrosurea o mitomicina C) o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del farmaco PEN-221 e qualsiasi tossicità correlata al farmaco deve avere recuperato al grado 1 o meno
• Qualsiasi altro tumore maligno noto per essere attivo o trattato entro 3 anni dall'inizio dello screening, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale, del carcinoma della vescica superficiale (non invasivo) e del carcinoma cutaneo non melanoma
• Criteri cardiaci come angina instabile, infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening, insufficienza cardiaca di Classe 1 o 2 della NY Heart Association, QTc superiore a 470 msec, sindrome congenita del Qt lungo, ipotensione ortostatica sintomatica entro 6 mesi dallo screening, ipertensione non controllata o anomalie importanti nel ritmo cardiaco, nella conduzione, nella morfologia dell'ECG a riposo
• Ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi dallo screening
• Neuropatia periferica maggiore di grado 1
• Requisito per farmaci con un forte inibitore del CYP3A4
• Storia di malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale
• Metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatiche con una bassa dose stabile di steroidi. I pazienti con SCLC o LCNEC del solo polmone devono essere sottoposti a TC o RM del cervello durante lo screening e, se vengono rilevate metastasi, devono essere sottoposti a radioterapia con washout di 14 giorni o radioterapia stereotassica o radiochirurgia con washout di 7 giorni prima della prima dose del farmaco.
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni dalla prima dose di farmaco
• Donna incinta o che allatta
• Evidenza di grave malattia sistemica incontrollata, diatesi emorragica, trapianto renale o di fegato, infezione attiva da epatite B o C o HIV
• Ipersensibilità o reazione anafilattica a qualsiasi analogo della somatostatina o ai maytansinoidi