PEN-221 en el receptor 2 de somatostatina que expresa cánceres avanzados, incluidos los cánceres de pulmón neuroendocrino y de células pequeñas

Criterios de inclusión:

• M/F al menos 18 años
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones en las 2 semanas anteriores a la primera dosis
• Potasio sérico, calcio, magnesio, fósforo dentro de los límites normales (pueden complementarse)
• Control de la natalidad adecuado
• Tumor positivo para el receptor de somatostatina 2 evaluado en la preselección o dentro de los 180 días de la primera dosis del fármaco mediante SPECT con indio o PET con galio

Los pacientes en la Fase 1 deben tener un tumor sólido confirmado histológica o citológicamente en 1 de las siguientes categorías:

• El cáncer de pulmón de células pequeñas avanzado (SCLC) o el carcinoma neuroendocrino de células grandes (LCNEC) de pulmón progresó después de al menos 1 línea de quimioterapia contra el cáncer
• Tumor neuroendocrino (NET) gastroenteropancreático o de pulmón o timo de grado bajo o intermedio avanzado, o NET de origen primario desconocido, que progresó después de al menos 1 línea de terapia contra el cáncer (a menos que no haya tratamientos estándar disponibles o dichos tratamientos se consideren no apropiados)
• Paraganglioma avanzado, feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides, carcinoma de células de Merkel o carcinoma neuroendocrino extrapulmonar de alto grado que ha progresado después de 1 o más líneas de quimioterapia contra el cáncer (a menos que no haya tratamientos estándar disponibles o dichos tratamientos no se consideren apropiados)

Para los pacientes que se inscriben una vez que se completa la escalada (Fase 2a), la enfermedad debe ser medible según los criterios RECIST 1.1 con la última imagen realizada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco

Además del criterio mencionado anteriormente, los pacientes en la Fase 2a deben tener un tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, en 1 de las siguientes categorías: antecedentes de enfermedad especificados en uno de los criterios enumerados a continuación:

• TNE bien diferenciado, de grado bajo o intermedio, del intestino medio gastrointestinal (que surge del yeyuno inferior, el íleon, el apéndice, el ciego y el colon proximal) con progresión de la enfermedad documentada dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio y evidencia de progresión de la enfermedad radiográfica basada en en exploraciones realizadas con no más de 15 meses de diferencia. Los pacientes pueden haber recibido 1 o más líneas previas de terapia contra el cáncer, como análogos de somatostatina, agentes dirigidos o terapia intraarterial dirigida al hígado, pero NO son elegibles si han recibido quimioterapia citotóxica sistémica previa.
• NET pancreático bien diferenciado, de grado bajo o intermedio, con progresión documentada de la enfermedad dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio y evidencia de progresión radiográfica de la enfermedad basada en exploraciones realizadas con no más de 15 meses de diferencia. Los pacientes pueden haber recibido 1 o más líneas previas de terapia contra el cáncer, como análogos de somatostatina, agentes dirigidos o terapia intraarterial dirigida al hígado, y hasta 1 línea previa de quimioterapia citotóxica sistémica, pero NO son elegibles si han recibido más más de 1 línea previa de quimioterapia citotóxica sistémica o si han recibido terapia previa con radionúclidos de receptores peptídicos (PRRT)
• SCLC después de haber recibido hasta tres líneas previas de terapia contra el cáncer.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con terapia anticancerígena o fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosureas o mitomicina C) o 5 vidas medias del agente, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del fármaco PEN-221, y cualquier toxicidad relacionada con el fármaco debe tener recuperado al grado 1 o menos
• Cualquier otra neoplasia maligna que se sepa que está activa o tratada dentro de los 3 años posteriores al inicio de la detección, excepto la neoplasia intraepitelial cervical, el cáncer de vejiga superficial (no invasivo) y el cáncer de piel no melanoma
• Criterios cardíacos como angina inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, insuficiencia cardíaca de clase 1 o 2 de la NY Heart Association, QTc superior a 470 mseg, síndrome de Qt largo congénito, hipotensión ortostática sintomática dentro de los 6 meses posteriores a la selección, hipertensión no controlada o clínicamente anomalías importantes en el ritmo cardíaco, la conducción, la morfología del ECG en reposo
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses posteriores a la selección
• Neuropatía periférica mayor que grado 1
• Requisito de medicación con inhibidor potente de CYP3A4
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal
• Metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas con una dosis baja estable de esteroides. Los pacientes con SCLC o LCNEC de pulmón solo deben someterse a una tomografía computarizada o una resonancia magnética del cerebro durante la selección y, si se encuentran metástasis, deben recibir radioterapia con lavado de 14 días o radioterapia estereotáctica o radiocirugía con lavado de 7 días antes de la primera dosis del fármaco.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco
• Mujer que está embarazada o amamantando
• Evidencia de enfermedad sistémica grave no controlada, diátesis hemorrágica, trasplante renal o hepático, infección activa por hepatitis B o C, o VIH
• Hipersensibilidad o reacción anafiláctica a cualquier análogo de la somatostatina o a los maitansinoides