Uno studio pilota per studiare la sicurezza e l'attività clinica di Avelumab (MSB0010718C) nel timoma e nel carcinoma timico dopo la progressione della chemioterapia a base di platino

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I partecipanti devono avere timoma o carcinoma timico confermato istologicamente dal dipartimento di patologia/CCR/NCI.
• I partecipanti devono aver avuto almeno una precedente linea di chemioterapia a base di platino o il partecipante deve aver rifiutato la chemioterapia citotossica. La malattia progressiva deve essere documentata prima dell'ingresso nello studio e i partecipanti devono avere una malattia avanzata e non resecabile che non sia suscettibile di resezione chirurgica.
• Il precedente trattamento del blocco del checkpoint immunitario diretto da PD-1 o PD-L1 è consentito se il trattamento non è stato interrotto a causa della progressione della malattia o di eventi avversi potenzialmente letali a discrezione degli investigatori (le anomalie di laboratorio da sole con la terapia precedente non escluderanno i partecipanti da questo studio).
• La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.

• Soggetti maschi o femmine di età maggiore o uguale a 18 anni

  -- Perché nessun dosaggio o dati sugli eventi avversi sono attualmente disponibili sull'uso di Avelumab nei partecipanti

• Performance status ECOG minore o uguale a 1.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili: maggiore o uguale a 1.500/mm^3 OPPURE maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/L
  • piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm^3 OPPURE maggiori o uguali a 100 x 10^9/L
  • emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 2,5 x ULN O minore o uguale a 5 x ULN per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato
  • clearance della creatinina maggiore o uguale a 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft Gault (o metodo standard istituzionale locale)
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti del farmaco in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace, definita come 2 metodi di barriera o 1 metodo di barriera con uno spermicida, un dispositivo intrauterino o l'uso di

contraccettivo. Una contraccezione efficace deve essere utilizzata 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, per la durata della partecipazione allo studio e almeno per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con avelumab se esiste il rischio di concepimento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante deve essere informato immediatamente.)

-Test di gravidanza: test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Trattamento concomitante con un farmaco non consentito

• Trattamento antitumorale concomitante entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (ad es. Terapia citoriduttiva, radioterapia [ad eccezione della radioterapia palliativa diretta alle ossa], terapia immunitaria o terapia con citochine ad eccezione dell'eritropoietina); chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (esclusa la precedente biopsia diagnostica); terapia sistemica concomitante con agenti immunosoppressori entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova; uso di agenti ormonali per il trattamento del cancro del timo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova; o l'uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.

  --Nota: i soggetti che ricevono bifosfonati o denosumab sono idonei a condizione che il trattamento sia iniziato almeno 14 giorni prima della prima dose di avelumab.

• Storia di precedente malattia maligna negli ultimi 2 anni con le seguenti eccezioni: carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma papillare o follicolare della tiroide e carcinoma della vescica non muscolo-invasivo .
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i partecipanti con diabete di tipo 1, vitiligine, psoriasi, aplasia eritroide pura, sindrome di Good o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo. Il recettore anti-acetilcolina sarà controllato durante lo screening. I partecipanti non saranno idonei se i risultati sono positivi, anche se non esiste una storia clinica di malattia autoimmune.
• I partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche saranno esclusi dalla sperimentazione secondaria a prognosi infausta. Tuttavia, possono essere arruolati i partecipanti che hanno ricevuto un trattamento per le loro metastasi cerebrali e la cui malattia cerebrale è rimasta stabile per 3 mesi senza terapia steroidea.

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica o significative infezioni acute o croniche tra cui, tra le altre:

  • Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
  • Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5 maggiore o uguale a 3).
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (GRADO NCI CTCAE v5 > 1), tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di grado inferiore o uguale a 2 o altro grado inferiore o uguale a 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
• Periodo di gravidanza o allattamento. Nota: per le donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza negativo. Le donne in postmenopausa (amenorrea legata all'età maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi o ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 milli unità internazionali per millilitro [mIU/ml]), o che sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale sono esenti da test di gravidanza. Se necessario per confermare lo stato postmenopausale, allo screening verrà incluso un livello di FSH.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché Avelumab è nella classe di agenti noti come antineoplastici/anticorpi monoclonali con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi in

lattanti secondari al trattamento della madre con Avelumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Avelumab.

• Abuso noto di alcol o droghe.
• Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia maggiore o uguale alla Classe II di classificazione della New York Heart Association, o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
• Tutte le altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero i partecipanti inadeguati per l'ingresso in questo studio.
• Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
• Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
• Terapie vaccinali non oncologiche per la prevenzione delle malattie infettive (ad es. vaccino contro l'influenza stagionale, vaccino contro il virus del papilloma umano) entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione delle vaccinazioni contro COVID-19. Anche la vaccinazione durante lo studio è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad es. vaccini influenzali inattivati) e vaccinazioni contro il COVID-19.
• I partecipanti al TET sieropositivi non sono ammissibili a causa del rischio di sviluppare infezioni opportunistiche dopo il trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario. In questa popolazione di pazienti sono stati documentati casi precedenti di herpes virus disseminato e infezioni fungine.