Studio clinico di atezolizumab con paclitaxel, trastuzumab e pertuzumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo

Criterio di inclusione:

• Donne con diagnosi di carcinoma mammario patologicamente confermato con sovraespressione di HER2, cioè localmente ricorrente, non resecabile o metastatico (negativo o positivo per ER/PR e positivo per HER2).
• Stato HER2 confermato positivo mediante immunoistochimica (IHC) o ibridazione in situ (ISH) secondo le linee guida ASCO/CAP 2013. È considerato positivo se valutato come 3+ da un metodo IHC definito come colorazione uniforme della membrana per HER2 nel 10% o più delle cellule tumorali o dimostra l'amplificazione del gene HER2 con un metodo ISH (sonda singola, numero medio di copie di HER2 ≥ 6,0 segnali/cellula ; rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda ≥2,0 con un numero medio di copie di HER2 ≥4,0 segnali/cella; rapporto HER2 a doppia sonda/sonda di enumerazione cromosomica (CEP)17 ≥2,0 con un numero medio di copie di HER2 <4,0 segnali/cella; HER2/CEP17 rapporto <2,0 con un numero medio di copie di HER2 ≥ 6,0 segnali/cella).
• Avere una malattia clinica misurabile: malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione misurabile su una scansione TC come definito da RECIST (versione v1.1).
• Età > 18 anni.
• Performance status ECOG 0,1 o 2.
• Funzione organica adeguata (definita dai seguenti parametri): Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Emoglobina ≥ 10 g/dL. Piastrine ≥ 100 x 109/L. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale (UNL), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤ 2 x UNL o ≤ 5,0 x UNL in caso di metastasi epatiche. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) ≤ 2 x UNL o ≤ 5,0 x UNL in caso di metastasi epatiche. Creatinina sierica < 140 μmol/L (< 1,6 mg/dL) o 1,5 volte il limite superiore della norma, qualunque sia il minore. Fosfatasi alcalina sierica (ALP) ≤ UNL o ≤ 2,5 x ULN in caso di metastasi epatiche e ossee.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra del 50% o più al basale (mediante ecocardiografia o scansione di acquisizione a gate multipli).
• I pazienti possono aver ricevuto un precedente trattamento ormonale per la malattia metastatica.
• I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con o senza trastuzumab e pertuzumab con un intervallo superiore a 12 mesi dal completamento del trattamento adiuvante/neoadiuvante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi o ad astenersi dall'attività sessuale per tutto il corso dello studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
• Avere fornito tessuto da una biopsia appena ottenuta ottenuta da un focolaio di malattia metastatica ed essere disposti a prendere in considerazione la possibilità di ripetere la biopsia dopo il trattamento dopo almeno 4 cicli di trattamento (un campione di tessuto archiviato può essere sostituito se non è possibile ottenere una nuova biopsia e a discrezione di Sponsor Investigatore).

Criteri di esclusione:

• Pazienti che partecipano a un altro studio di un agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose dello studio.
• Pazienti con tumori che non possono essere misurati o seguiti clinicamente.
• Pazienti che avevano ricevuto una terapia per carcinoma mammario metastatico (diverso da quello sopra descritto).
• Pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 4 settimane prima del trattamento di prova.
• Pazienti con qualsiasi neuropatia di grado 2 al basale.
• Pazienti con nota precedente reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio.
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o storia documentata di malattia autoimmune clinicamente attiva che richiede corticosteroidi sistemici o terapia immunosoppressiva.
• - Diagnosi di immunosoppressione o ricezione di terapia steroidea o altra terapia immunosoppressiva entro 4 settimane dallo studio.
• Avere evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV1/2). È necessario eseguire un test HIV per confermare lo stato prima dell'iscrizione.
• Pazienti portatori del virus dell'epatite B e C. Il test dell'epatite B e C deve essere eseguito per confermare lo stato prima dell'arruolamento.
• Terapia precedente con un ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1), ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PDL-1), anti-PD-L2, anticorpo anti-CD137 o antigene anti-citotossico associato ai linfociti T -4 (CTLA-4) anticorpo.
• Gravidanza, allattamento al seno o in attesa di concepimento entro il tempo previsto per lo studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Abuso di sostanze attive o disturbi psichiatrici.
• L'uso di un inibitore del RANKL (denosumab) deve essere interrotto durante lo studio. La terapia con bifosfonati è consentita.
• I seguenti trattamenti devono essere interrotti: Farmaci a base di erbe. Agenti immunomodulatori, inclusi ma non limitati a interferoni o IL-2. Farmaci immunosoppressori, inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato e talidomide. Corticosteroidi sistemici. Agenti anti-TNF-α.
• Qualsiasi vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima del primo giorno di trattamento o durante il trattamento in studio o riluttanza a evitare vaccini vivi attenuati entro 90 giorni dall'ultima dose di atezolizumab.