Topotecan cloridrato e carboplatino con o senza veliparib nel trattamento dei disturbi mieloproliferativi avanzati e della leucemia mieloide acuta o della leucemia mielomonocitica cronica

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI AMMISSIONE ALLA PRE-ISCRIZIONE
• Leucemia mieloide acuta (AML) di nuova diagnosi associata a malattia mieloproliferativa antecedente (policitemia vera, trombocitemia essenziale, mielofibrosi, leucemia mieloide cronica atipica, leucemia mielomonocitica cronica e relative malattie mieloproliferative/mielodisplastiche indifferenziate)
• LMA recidivante/refrattaria associata a disturbo mieloproliferativo antecedente (policitemia vera, trombocitemia essenziale, mielofibrosi, leucemia mieloide cronica atipica, leucemia mielomonocitica cronica e disturbi mieloproliferativi/mielodisplastici indifferenziati correlati) che hanno ricevuto due o meno precedenti cicli di chemioterapia di induzione

• Disturbi mieloproliferativi in ​​​​fase accelerata secondo Zeider et al con due o meno terapie precedenti

  • Per i disturbi mieloproliferativi in ​​fase aggressiva (MPD) (policitemia vera, trombocitemia essenziale, leucemia mieloide cronica Philadelphia [Ph] negativa), devono essere soddisfatti uno o più dei seguenti criteri: blasti midollari > 5%, blasti del sangue periferico più progranulociti > 10 %, mielofibrosi di nuova insorgenza o aumento, epatomegalia o splenomegalia di nuova insorgenza o > 25%, sintomi costituzionali di nuova insorgenza (febbre, perdita di peso, dolore splenico, dolore osseo). Zeider et al
  • Per la leucemia mielomonocitica cronica (CMML), devono essere soddisfatti i seguenti criteri: 5-19% blasti midollari (aggressivi) o >= 20% blasti midollari (trasformazione)
• I campioni di midollo osseo e/o di sangue periferico saranno sottoposti a studi correlativi; i pazienti con rubinetto a secco saranno comunque idonei
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ ALLA RANDOMIZZAZIONE
• L'aspirato di midollo osseo e/o i campioni di sangue periferico sono stati inviati al laboratorio centrale e il centro ha la conferma da parte dell'istituzione locale che il paziente soddisfa uno dei criteri sopra specificati
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 o Karnofsky >= 60%
• Bilirubina totale inferiore a 2,0 mg/dL a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, quindi inferiore a 5,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) meno di 5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) della clearance della creatinina superiore a 30 ml/min per formula di Cockcroft-Gault modificata
• Intervallo superiore a 4 settimane dal trapianto allogenico di sangue o midollo (BMT) se eseguito; e assenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD)
• Gli effetti di veliparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché è noto che gli agenti inibitori della PARP, gli inibitori della topoisomerasi e gli agenti platinanti sono teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di veliparib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione dell'idrossiurea per la citoriduzione; la terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) diretti contro JAK2, BCR-ABL o FLT3 potrà essere continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia in prova
• Pazienti con infezione attiva non controllata; sono consentite la terapia antibiotica per la febbre e la continuazione del trattamento dell'infezione precedente
• Sono esclusi i pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC); i pazienti con leucemia del SNC attiva nota dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali; i pazienti che hanno completato la terapia con un agente sperimentale devono sospendere questa terapia per almeno 5 emivite o due settimane, a seconda di quale sia più breve
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a veliparib, topotecan o carboplatino
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché veliparib è un agente che inibisce la PARP con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con veliparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con veliparib; questi potenziali rischi possono valere anche per topotecan e carboplatino utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono esclusi se hanno cellule CD4+ >= 250/mm^3 e carica virale trascurabile e sono in terapia antiretrovirale di combinazione stabile
• Storia di disturbo convulsivo incontrollato, comprese crisi focali o generalizzate nell'ultimo anno