Topotecanhydrochlorid und Carboplatin mit oder ohne Veliparib bei der Behandlung von fortgeschrittenen myeloproliferativen Erkrankungen und akuter myeloischer Leukämie oder chronischer myelomonozytärer Leukämie

Einschlusskriterien:

• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DIE VORREGISTRIERUNG
• Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie (AML) in Verbindung mit einer vorausgegangenen myeloproliferativen Erkrankung (Polycythaemia vera, essentielle Thrombozythämie, Myelofibrose, atypische chronische myeloische Leukämie, chronische myelomonozytäre Leukämie und verwandte undifferenzierte myeloproliferative/myelodysplastische Erkrankungen)
• Rezidivierende/refraktäre AML in Verbindung mit einer vorausgegangenen myeloproliferativen Erkrankung (Polycythaemia vera, essentielle Thrombozythämie, Myelofibrose, atypische chronische myeloische Leukämie, chronische myelomonozytäre Leukämie und verwandte undifferenzierte myeloproliferative/myelodysplastische Erkrankungen), die zwei oder weniger vorherige Induktionschemotherapie-Zyklen erhalten haben

• Myeloproliferative Erkrankungen in der beschleunigten Phase nach Zeider et al. mit zwei oder weniger Vortherapien

  • Bei myeloproliferativen Erkrankungen der aggressiven Phase (MPD) (Polycythaemia vera, essentielle Thrombozythämie, Philadelphia [Ph]-negative chronische myeloische Leukämie) müssen eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt sein: Markblasten > 5 %, periphere Blutblasten plus Progranulozyten > 10 %, neu auftretende oder zunehmende Myelofibrose, neu auftretende oder > 25 % Zunahme der Hepatomegalie oder Splenomegalie, neu auftretende konstitutionelle Symptome (Fieber, Gewichtsverlust, Milzschmerzen, Knochenschmerzen). Zeider et al
  • Bei chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) müssen folgende Kriterien erfüllt sein: 5-19 % Knochenmarkblasten (aggressiv) oder >= 20 % Knochenmarkblasten (Transformation)
• Knochenmark- und/oder periphere Blutproben werden für korrelative Studien eingereicht; Patienten mit einem trockenen Wasserhahn sind weiterhin förderfähig
• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DIE RANDOMISIERUNG
• Knochenmarkaspirat und/oder periphere Blutproben wurden an das zentrale Labor geschickt und der Standort verfügt über eine Bestätigung der örtlichen Institution, dass der Patient eines der oben angegebenen Kriterien erfüllt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 oder Karnofsky >= 60 %
• Gesamtbilirubin weniger als 2,0 mg/dL, außer bei Gilbert-Syndrom, dann weniger als 5,0 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) weniger als das 5-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Kreatinin-Clearance größer als 30 ml/min pro modifizierter Cockcroft-Gault-Formel
• Intervall von mehr als 4 Wochen seit allogener Blut- oder Knochenmarktransplantation (KMT), falls durchgeführt; und Fehlen einer aktiven Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
• Die Wirkungen von Veliparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund und weil PARP-Hemmer sowie Topoisomerase-Hemmer und Platinbildner als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studieneintritt einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Veliparib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff zur Zytoreduktion; Die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die gegen JAK2, BCR-ABL oder FLT3 gerichtet sind, darf bis 24 Stunden vor Beginn der Studientherapie fortgesetzt werden
• Patienten mit aktiver unkontrollierter Infektion; Antibiotikatherapie gegen Fieber und Fortsetzung der Behandlung einer früheren Infektion sind erlaubt
• Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) sind ausgeschlossen; Patienten mit bekannter aktiver ZNS-Leukämie sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten; Patienten, die die Therapie mit einem Prüfpräparat abgeschlossen haben, sollten diese Therapie für mindestens 5 Halbwertszeiten oder zwei Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, absetzen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Veliparib, Topotecan oder Carboplatin zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Veliparib ein PARP-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Veliparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Veliparib behandelt wird. diese potenziellen Risiken gelten möglicherweise auch für Topotecan und Carboplatin, die in dieser Studie verwendet wurden
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) werden nicht ausgeschlossen, wenn sie CD4+-Zellen >= 250/mm^3 und eine vernachlässigbare Viruslast haben und eine stabile antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten
• Vorgeschichte einer unkontrollierten Anfallserkrankung, einschließlich fokaler oder generalisierter Anfälle innerhalb des letzten Jahres