Lanreotide in combinazione con Telotristat Ethyl o Placebo per il trattamento di prima linea in pazienti con tumori neuroendocrini dell'intestino tenue ben differenziati (siNET) in stadio avanzato con sindrome carcinoide ad alta funzionalità (TELEFIRST)

Criterio di inclusione:

• Tumore neuroendocrino ben differenziato (grado 1 o grado 2) confermato istologicamente da intestino tenue primario (o primario sconosciuto sospettato di essere di origine da intestino tenue) secondo la classificazione OMS/ENETS
• Malattia avanzata (localmente avanzata, metastatica o ricorrente, secondo la stadiazione TNM versione 8 o l'ultima classificazione ENETS), non suscettibile di intervento chirurgico curativo
• Nessun precedente trattamento sistemico per il tumore neuroendocrino avanzato (compreso l'analogo della somatostatina)

• Sindrome carcinoide altamente funzionante, definita come:

  • Media ≥4 movimenti intestinali al giorno; i pazienti avranno un periodo di screening run-in di una settimana per la registrazione della frequenza e della consistenza della diarrea (solo coloro che completano il periodo di screening run-in di una settimana e sono ≥6 giorni su 7 conformi alle voci del diario saranno considerati idonei e randomizzato).

E

- Livelli sierici, plasmatici o urinari di 5-HIAA ≥2 ULN (entro 28 giorni dall'ingresso nello studio)

• Età ≥18 anni (nessun limite massimo) e aspettativa di vita >3 mesi
• Adeguati valori di laboratorio ematologici, epatici e renali:
• Neutrofili >1500 cellule/mm3
• Piastrine >75.000 cellule/mm3
• Emoglobina (Hgb) >9 g/dL per i maschi e >8 g/dL per le femmine
• Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT): <2,5 x limite superiore della norma (ULN) se il paziente non ha una storia documentata di metastasi epatiche o <5,5 x ULN se il paziente ha una storia documentata di metastasi epatiche
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (a meno che il paziente non abbia una storia documentata di sindrome di Gilbert)
• Fosfatasi alcalina (ALP) <5 x ULN, se la bilirubina totale è >ULN
• Creatinina sierica <1,5 x ULN e con clearance della creatinina > 30 ml/min calcolata con la formula MDRD
• Le donne in età fertile (WOCBP) DEVONO avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• A meno che il potenziale fertile non sia stato interrotto mediante intervento chirurgico/radioterapia radicale, le donne in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare misure di controllo delle nascite altamente efficaci, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio e poi secondo la raccomandazione dello sperimentatore o linee guida nazionali/istituzionali. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto.
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 5 mesi mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Prima della registrazione/randomizzazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che devono essere trattati con altri trattamenti antitumorali (ad es. chemioterapia, embolizzazione epatica, terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT)) al momento dell'ingresso nello studio.
• Chirurgia maggiore definita come procedure che richiedono anestesia generale o anestesia regionale maggiore entro 8 settimane prima della registrazione.
• Somministrazione di qualsiasi agente terapeutico sperimentale prima della registrazione (sono consentiti traccianti per imaging sperimentale).
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento sistemico per la sindrome da carcinoide o il controllo del tumore (incluso SSA); è consentito l'uso precedente di farmaci antidiarroici come loperamide o codeina.
• Pazienti con diarrea e/o vampate dovute a qualsiasi causa diversa dal tumore neuroendocrino come malassorbimento dei grassi, malassorbimento degli acidi biliari, patogeni enterici (parassiti o clostridium difficile), sindrome dell'intestino corto (SBS) o tumore maligno.
• Allergia / anamnesi di reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del trattamento.
• Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata che, a parere dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio.
• Pazienti con malattia renale allo stadio terminale che richiedono dialisi.
• Pazienti con compromissione epatica grave (punteggio Child-Pugh C).
• Pazienti con problemi ereditari rari noti di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
• Qualsiasi paziente con una condizione medica o psichiatrica che comprometta la sua capacità di dare il consenso informato.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.

Criteri di inclusione/esclusione per il follow-up a lungo termine della cardiopatia carcinoide (valutata localmente)

• Saranno ammissibili i pazienti con diagnosi di cardiopatia carcinoide durante il periodo di trattamento di base o di 12 mesi
• I pazienti con sospetta cardiopatia carcinoide ma con finestre ecocardiografiche transtoraciche scarse/limitate non saranno idonei per il follow-up a lungo termine della cardiopatia carcinoide
• I pazienti con cardiopatia valvolare moderata/grave secondaria a qualsiasi patologia diversa dalla cardiopatia carcinoide (come classificata dalle linee guida ESC sulle cardiopatie valvolari10) non sono ammissibili
• I pazienti con qualsiasi cardiopatia del lato destro preesistente come la cardiomiopatia ventricolare aritmogena e i pazienti con aritmia atriale o ventricolare preesistente non sono ammissibili
• I pazienti con cardiomiopatia preesistente (come cardiomiopatia ipertrofica o cardiomiopatia dilatativa) non sono idonei
• Pazienti con dispositivi cardiaci impiantati (es. pacemaker o un defibrillatore cardioverter impiantabile) non sono ammissibili