Losartan e Nivolumab in associazione con FOLFIRINOX e SBRT nel carcinoma pancreatico localizzato

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma pancreatico localizzato confermato istologicamente; borderline/potenzialmente resecabile o localmente avanzato.
• Borderline resecabile è definito dal NCCN come tumori con coinvolgimento venoso della SMV/vena porta dimostrata abutment tumorale con o senza conflitto e restringimento del lume, trombo tumorale o rivestimento ma con vaso adatto prossimale e distale all'area del coinvolgimento del vaso, consentendo una resezione o ricostruzione sicura; rivestimento dell'arteria gastroduodenale fino all'arteria epatica con rivestimento a breve segmento o battuta diretta dell'arteria epatica, senza estensione all'asse celiaco; o moncone tumorale della SMA non superare i 180 gradi della circonferenza della parete del vaso. Tumori che coinvolgono strutture retroperitoneali che possono essere rimosse chirurgicamente (es. rene), sarà incluso anche.
• Localizzata è definita come nessuna malattia extrapancreatica, nessuna evidenza (alla TC) di coinvolgimento dell'asse celiaco o SMA, nessuna evidenza (TC o RM) di occlusione della confluenza del VSM o del SMPV, nessuna evidenza di macroscopiche metastasi peritoneali o a distanza alla laparoscopia di stadiazione o laparotomia.
• La malattia non resecabile localmente avanzata è definita dal NCCN come: Tumori della testa che hanno un rivestimento SMA superiore a 180 gradi o qualsiasi moncone celiaco, SMV non ricostruibile o occlusione portale, o invasione o rivestimento aortico. Tumori del corpo con SMA o rivestimento celiaco superiore a 180 gradi, SMV non ricostruibile o occlusione portale o invasione aortica. Tumori della coda con SMA o rivestimento celiaco maggiore di 180 gradi. Indipendentemente dalla localizzazione, tutti i tumori con evidenza di metastasi linfonodali al di fuori del campo di resezione sono considerati non resecabili.
• Età > 18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Pressione arteriosa sistolica basale (SBP) > 100 mm Hg. Questo si basa sulla media di due valori: misurazioni separate da seduti ea riposo prese a distanza di cinque minuti l'una dall'altra. Non è necessario controllare la pressione arteriosa in entrambe le braccia a meno che la lettura non sia inferiore a 110 mm Hg, nel qual caso è possibile controllare anche l'altro braccio. Se la pressione arteriosa viene controllata in entrambe le braccia, il valore più alto viene ritenuto accurato per il calcolo della media.

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
  • piastrine ≥ 100.000/mm3
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale se non è stato eseguito stenting biliare OPPURE 2,0 x limite superiore normale se il paziente è sottoposto a stenting biliare s/p OPPURE due valori di tendenza al ribasso
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • Potassio (non emolizzato) < 5 mmol/L
  • creatinina ≤ 1,5 mg/ dL OPPURE
  • clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (come stimato dall'equazione di Cockcroft Gault)
• (140 - età [anni]) (peso corporeo [kg]) -clearance della creatinina per i maschi = ------------
• (72) (creatinina sierica [mg/dL])
• Clearance della creatinina per le femmine = 0,85 x valore maschile
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab
• Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile, cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili, così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Se applicabile, deve assumere una dose stabile di desametasone 2 mg o meno per 7 giorni prima dell'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

• NOTA: i pazienti arruolati nella parte randomizzata dello studio (bracci da 1 a 3) potrebbero non essere già trattati con terapia ACE o ARB per ipertensione o protezione renale (con diabete) al momento dell'arruolamento. Se i pazienti stanno ricevendo una terapia con ACE o ARB, possono essere presi in considerazione SOLO per il braccio esplorativo, braccio 4.
• Gravi disturbi sistemici concomitanti incompatibili con lo studio (a discrezione dello sperimentatore), come significativa morbilità cardiaca o polmonare, ad es. insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica sintomatica e aritmie cardiache non ben controllate con i farmaci) o infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi, infezione in corso come manifestata dalla febbre.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con un test di gravidanza positivo o assente (siero o urina) al basale. (Le donne in postmenopausa devono essere state amenorroiche per almeno 12 mesi per essere considerate potenzialmente non fertili.)
• Qualsiasi precedente chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica ("mirata") per il trattamento del tumore pancreatico del paziente
• Trattamento per altri carcinomi invasivi negli ultimi cinque anni che presentano un rischio di recidiva superiore al 5% al ​​momento dello screening di idoneità. Sono ammessi carcinoma in situ e carcinoma basocellulare/carcinoma a cellule squamose della pelle.
• Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore o sindrome da malassorbimento
• Coagulopatia incontrollata nota ed esistente
• Precedente terapia sistemica con fluoropirimidina negli ultimi 10 anni. È consentito il precedente uso topico di fluoropirimidina. Precedente grave reazione imprevista alla terapia con fluoropirimidina, o nota ipersensibilità al 5-fluorouracile o deficit noto di DPD.
• - Partecipazione a qualsiasi studio sui farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• - Storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatrica giudicati dallo sperimentatore clinicamente significativi, precludendo il consenso informato o interferendo con la compliance o l'assunzione orale di farmaci.
• Chirurgia maggiore, esclusa laparoscopia, entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, senza recupero completo
• Uso concomitante di cimetidina, in quanto può diminuire la clearance del 5-FU. Un altro H2-bloccante o inibitore della pompa protonica può essere sostituito prima dell'ingresso nello studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a 5-fluorouracile, irinotecan, oxaliplatino o losartan
• Altre gravi condizioni mediche che il ricercatore ritiene possano compromettere la partecipazione allo studio
• Una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta diversa da quelle elencate di seguito. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 15 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 15 mg di equivalenti giornalieri di prednisone. I soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Test positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini, dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale