Valutazione della sicurezza, farmacocinetica e beneficio clinico di Silmitasertib (CX-4945) in soggetti con COVID-19 moderato

Silmitasertib è un farmaco a piccole molecole di prima classe che prende di mira la caseina chinasi 2 (CK2). La proteina chinasi CK2 fosforila le proteine ​​chiave necessarie per innescare meccanismi vitali per la replicazione virale ed è anche coinvolta nello sviluppo della risposta immunitaria antivirale dell'ospite. Le proteine ​​virali SARS-CoV-2 che interagiscono con molte proteine ​​dell'ospite umano influenzano molteplici vie immunitarie innate. Una di queste proteine ​​chiave disregolate da SARS-CoV-2 è la protein chinasi CK2. SARS-COV-2 sovraregola CK2 per supportare la replicazione virale, evitare la risposta immunitaria innata e diffondere il virus alle cellule vicine. L'iperattivazione di CK2 contribuisce indirettamente al successo della replicazione virale e allo sviluppo della tempesta di citochine. La sovraespressione di CK2 indotta da SARs-Cov-2, mentre l'inibizione farmacologica di CK2 sopprime la proliferazione del virus. La segnalazione CK2 sembra essere un importante percorso dirottato da SARS-CoV-2.

Dati preclinici e clinici emergenti e risultati della valutazione indipendente dell'efficacia condotta dalla Utah State University e dal gruppo di ricerca UCSF COVID-19 e Senhwa Biosciences ipotizzano che Silmitasertib (CX-4945) potrebbe potenzialmente reprimere l'iperattivazione aberrante provocata dal virus del sistema immunitario innato inibizione della proteina chinasi CK2 sovraregolata, ripristinando preferenzialmente la normale regolazione delle citochine delle cellule ospiti e attenuando la replicazione virale nei pazienti con COVID-19 da moderato a grave, prevenendo così la progressione della malattia e migliorando gli esiti clinici. La popolazione di pazienti target prevista per il trattamento con Silmitasertib (CX-4945) è costituita da pazienti positivi a SARS-COV-2 con COVID-19 da moderato a grave, poiché nella fase da moderata a grave della malattia le cellule infette producono attivamente proteine ​​virali che disregolano le vie di segnalazione verso consentire ai virus di manipolare le risposte immunitarie dell'ospite per creare un ambiente più favorevole all'infezione, che potrebbe non essere osservato nella fase iniziale o lieve della malattia.

CX-4945 ha dimostrato notevoli benefici clinici sotto l'autorizzazione IND di emergenza in un paziente con polmonite COVID-19 che non risponde a remdesivir, desametasone e antibiotici e che richiede ossigeno supplementare. Il paziente è guarito ed è stato dimesso dall'ospedale in cinque giorni di trattamento con CX-4945.

Lo scopo di questo studio esplorativo prospettico interventistico, in aperto, randomizzato, controllato a gruppi paralleli a 2 bracci in 20 soggetti è valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica della dose di Silmitasertib (CX-4945) 1000 mg BID, per confrontare il tempo al recupero clinico e il presunto beneficio clinico tra i gruppi di trattamento e per valutare le attività antivirali nei pazienti COVID-19.

Silmitasertib è un farmaco generalmente ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi riportati è stata di gravità da lieve a moderata. Le tossicità più comuni associate a CX-4945 erano disturbi gastrointestinali, gestibili con l'interruzione del farmaco o l'uso di farmaci antidiarroici. Sulla base dei dati attualmente disponibili, i rischi identificati o potenziali del prodotto non superano i suoi benefici identificati o potenziali.