- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04262089
Pembrolizumab neo-adiuvante nelle pazienti con carcinoma uterino con dMMR/ POLE-EDM: uno studio di fattibilità (PAM)
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Obbiettivo:
Gli investigatori mirano a stabilire una prova di concetto per l'uso del blocco del checkpoint immunitario (ICB) come nuova terapia neo-adiuvante in (riparazione del mismatch carente) dMMR e (mutazione della polimerasi ε) POLE-EDM cancro uterino (UC). Quando l'ICB si dimostra fattibile come definito nell'endpoint primario, un follow-up con studi multicentrici più ampi per determinare l'efficacia clinica, come il rinvio della chirurgia standard di cura o studi randomizzati allo standard di cura.
Disegno dello studio:
I ricercatori hanno pianificato uno studio finestra di opportunità sull'ICB nei pazienti con CU dMMR primario (n=10) e con CU POLE-EDM primario (n=10). L'ICB (pembrolizumab; anti-PD1) verrà somministrato in due cicli di 3 settimane tra la diagnosi e l'isterectomia standard.
Le risposte tumorali a pembrolizumab saranno valutate 3 settimane dopo il secondo ciclo di pembrolizumab da un patologo (endpoint primario) e RM (endpoint secondario). Dopo il trattamento con blocco del checkpoint immunitario avrà luogo un'isterectomia (standard di cura). Saranno utilizzati campioni di sangue periferico e tumorale per valutare le risposte immunitarie.
Popolazione studiata:
Pazienti con CU dMMR / POLE-EDM primari di qualsiasi stadio e / o grado che devono essere trattati con un'isterectomia reclutati dalla regione oncologica dei Paesi Bassi settentrionali.
Intervento: Pembrolizumab, 200 mg EV ogni 3 settimane per un totale di 2 somministrazioni per paziente, integrato nel protocollo standard di cura prima dell'intervento. Sulla base delle linee temporali consolidate, l'intervallo tra la diagnosi e l'isterectomia standard di cura è sufficiente per trattare i pazienti con due cicli di pembrolizumab senza interferire con lo standard di cura.
Principali endpoint dello studio:
L'endpoint primario è il tasso di risposta del tumore valutato dalla patologia nelle pazienti con carcinoma uterino trattate con pembrolizumab neo-adiuvante. L'endpoint secondario è il tasso di risposta obiettiva del tumore mediante risonanza magnetica utilizzando RECIST. Gli obiettivi esplorativi sono l'immunogenicità, la sicurezza e il valore di una biopsia della pipella come predittore della risposta.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Sterre T. Paijens, Drs.
- Numero di telefono: +31625649882
- Email: s.t.paijens@umcg.nl
Luoghi di studio
-
-
-
Groningen, Olanda, 9713 GZ
- Universitair Medisch Centrum Groningen
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Le partecipanti di sesso femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi primaria istologicamente confermata di cancro uterino dMMR / POLE-EDM che devono essere trattate con isterectomia saranno arruolate in questo studio.
- Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 su MRI.
- Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando, non è una donna in età fertile (WOCBP) o accetta di seguire la guida contraccettiva nella sezione 5.2 durante il periodo di trattamento e almeno fino all'isterectomia standard di cura .
- Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
Criteri di esclusione:
- Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
- Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
- - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane [potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita] prima dell'assegnazione.
Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
- - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
- - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
- Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
- - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
- Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
- Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
- Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
- Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
- Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
- Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
- Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
- Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
- Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
- Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
- È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: pazienti con cancro uterino primario dMMR
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Pembrolizumab (Keytruda), 200 mg IV Q3W per un totale di 2 somministrazioni per paziente, integrato nel protocollo standard di cura prima dell'intervento chirurgico.
Sulla base delle linee temporali consolidate, l'intervallo tra la diagnosi e l'isterectomia standard di cura è sufficiente per trattare i pazienti con due cicli di pembrolizumab senza interferire con lo standard di cura.
|
Sperimentale: pazienti con carcinoma uterino primario POLE-EDM
|
Pembrolizumab (Keytruda), 200 mg IV Q3W per un totale di 2 somministrazioni per paziente, integrato nel protocollo standard di cura prima dell'intervento chirurgico.
Sulla base delle linee temporali consolidate, l'intervallo tra la diagnosi e l'isterectomia standard di cura è sufficiente per trattare i pazienti con due cicli di pembrolizumab senza interferire con lo standard di cura.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
L'obiettivo primario è quello di caratterizzare le risposte patologiche (necrosi/cellule tumorali vitali) in pazienti con carcinoma uterino trattate con pembrolizumab neo-adiuvante
Lasso di tempo: Il tessuto tumorale viene raccolto durante l'isterectomia standard di cura (fino a 6-10 settimane dopo il basale)
|
La colorazione di ematossilina ed eosina sul tessuto endometriale raccolto durante l'isterectomia standard di cura sarà valutata da un patologo esperto per l'evidenza di necrosi e/o cellule tumorali vitali
|
Il tessuto tumorale viene raccolto durante l'isterectomia standard di cura (fino a 6-10 settimane dopo il basale)
|
L'obiettivo primario è quello di caratterizzare le risposte patologiche (grado di infiltrazione immunitaria) in pazienti con carcinoma uterino trattate con pembrolizumab neo-adiuvante
Lasso di tempo: Il tessuto tumorale viene raccolto durante l'isterectomia standard di cura (settimana 6-10 dopo il basale)
|
La colorazione di ematossilina ed eosina sul tessuto endometriale raccolto durante l'isterectomia standard di cura sarà valutata da un patologo esperto per il grado di infiltrazione immunitaria.
|
Il tessuto tumorale viene raccolto durante l'isterectomia standard di cura (settimana 6-10 dopo il basale)
|
L'obiettivo primario è caratterizzare le risposte patologiche (gradi di infiammazione, fibrosi e mucina) in pazienti con carcinoma uterino trattate con pembrolizumab neo-adiuvante
Lasso di tempo: Il tessuto tumorale viene raccolto durante l'isterectomia standard di cura (settimana 6-10 dopo il basale)
|
La colorazione di ematossilina ed eosina sul tessuto endometriale raccolto durante l'isterectomia standard di cura sarà valutata da un patologo esperto per i gradi di infiammazione, fibrosi e mucina, coerenti con una risposta immunitaria in corso.
|
Il tessuto tumorale viene raccolto durante l'isterectomia standard di cura (settimana 6-10 dopo il basale)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Risposta radiologica
Lasso di tempo: La risonanza magnetica è programmata prima dell'inizio del farmaco in studio (settimana 1) e dopo l'ultimo farmaco in studio (6-10 settimane dopo il basale)
|
Per valutare il tasso di risposta obiettiva del tumore mediante risonanza magnetica utilizzando RECIST1.1 in pazienti con carcinoma uterino trattate con 2 cicli di pembrolizumab neo-adiuvante
|
La risonanza magnetica è programmata prima dell'inizio del farmaco in studio (settimana 1) e dopo l'ultimo farmaco in studio (6-10 settimane dopo il basale)
|
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Risposta immunitaria sistemica utilizzando un IFN-y-ELISPOT per lo screening della presenza di risposte delle cellule T antigene-specifiche ai neo antigeni associati alla mutazione
Lasso di tempo: A 6 punti temporali attraverso lo studio fino a 32 settimane.
|
Raccolta di PBMC (60 ml di sangue mediante puntura venosa) prima, durante e dopo il trattamento per valutare le risposte delle cellule T antigene-specifiche ai neo-antigeni associati alla mutazione
|
A 6 punti temporali attraverso lo studio fino a 32 settimane.
|
Sicurezza (eventi avversi)
Lasso di tempo: Attraverso il completamento dello studio, una media di 32 settimane.
|
Gli eventi avversi saranno documentati secondo CTCAE.
|
Attraverso il completamento dello studio, una media di 32 settimane.
|
Fattibilità (ritardi chirurgici dovuti al trattamento in studio)
Lasso di tempo: Fino all'isterectomia programmata (6-10 settimane dopo il basale)
|
Il numero di rinvii chirurgici correlati al trattamento verrà conteggiato per valutare la fattibilità.
|
Fino all'isterectomia programmata (6-10 settimane dopo il basale)
|
Valore predittivo della biopsia della pipella
Lasso di tempo: Un'ulteriore biopsia della pipella viene eseguita prima dell'inizio dell'isterectomia (6-10 settimane dopo il basale).
|
Al fine di valutare la correlazione della risposta patologica osservata nella biopsia e nel campione chirurgico.
Una biopsia della pipella sarà ottenuta durante l'intervento chirurgico e valutata come campione di tumore dall'isterectomia nell'endpoint primario.
|
Un'ulteriore biopsia della pipella viene eseguita prima dell'inizio dell'isterectomia (6-10 settimane dopo il basale).
|
Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Hans W Nijman, Prof. dr., University Medical Center Groningen, UMCG
- Investigatore principale: An KL Reyners, Prof. Dr., University Medical Center Groningen, UMCG
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Neoplasie urogenitali
- Neoplasie per sede
- Neoplasie genitali, femmina
- Malattie uterine
- Malattie urogenitali femminili
- Malattie urogenitali femminili e complicanze della gravidanza
- Malattie urogenitali
- Malattie genitali
- Malattie genitali, femmina
- Neoplasie uterine
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antineoplastici
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Inibitori del checkpoint immunitario
- Pembrolizumab
Altri numeri di identificazione dello studio
- PAM-UMCG-001
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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