Prova di Anti-Tim-3 in combinazione con Anti-PD-1 e SRS in GBM ricorrente

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Età 18 anni o più.
3. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
4. Deve avere glioblastoma o gliosarcoma di grado IV dell'OMS sulla base di criteri istopatologici o molecolari
5. Il target tumorale dei pazienti (GTV) deve essere ≤ 5 cm.
6. a) Deve aver ricevuto una terapia multimodale di prima linea con intervento chirurgico (resezione o biopsia) seguito da radiazioni e temozolomide (a meno che non sia noto il promotore della MGMT non metilato) E b) deve aver completato almeno 21 giorni di terapia di associazione e temozolomide (a meno che non sia noto il promotore della MGMT non metilato) . . È richiesto un intervallo di almeno 12 settimane dopo la fine della radioterapia combinata + Temozolomide a meno che non vi sia: i.) conferma istopatologica di tumore ricorrente, o ii) nuovo miglioramento alla risonanza magnetica al di fuori del campo di trattamento della radioterapia. (*NOTA: sono idonei i pazienti trattati con il dispositivo Optune o che hanno ricevuto wafer Gliadel posizionati durante il primo intervento chirurgico.
7. Non deve avere più di 2 recidive di GBM o gliosarcoma. La recidiva deve essere confermata da biopsia/chirurgia diagnostica con revisione della patologia locale OPPURE RM con mezzo di contrasto misurabile secondo i criteri RANO. (*NOTA: i pazienti con diagnosi di Grado III dell'OMS sottoposti a resezione chirurgica e con diagnosi di Grado IV dell'OMS o gliosarcoma sono considerati idonei).
8. È consentita una precedente gamma knife, radiochirurgia stereotassica o altra radioterapia focale ad alte dosi, ma il soggetto deve avere una conferma istopatologica di tumore ricorrente o un nuovo miglioramento alla risonanza magnetica al di fuori del campo di trattamento radioterapico
9. Karnofsky Performance Status ≥ 70
10. Deve avere la capacità di sottoporsi a scansioni MRI
11. Deve essere > 30 giorni dall'ultima chemioterapia
12. Deve essersi ripreso dalla grave tossicità della terapia precedente. (NOTA: i pazienti sottoposti a resezione chirurgica devono essersi ripresi dall'intervento chirurgico (almeno 2 settimane) prima di iniziare il trattamento in studio).

13. I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

    Leucociti ≥ 2.000/mcL conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL piastrine ≥ 100.000/mcL emoglobina ≥ 9,0 g/dL linfociti ≥ 500/mcL bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma AST/ALT ≤ 3,0 volte il limite superiore istituzionale della creatinina normale ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale OPPURE Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)

14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro -7 giorni prima dell'inizio della terapia. Le donne non devono allattare.
15. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono utilizzare una forma affidabile di contraccezione durante il periodo di trattamento in studio e per 150 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Affinché una donna possa essere considerata non potenzialmente fertile, deve avere ≥ 12 mesi di amenorrea non indotta da terapia o essere chirurgicamente sterile.

Criteri di esclusione:

1. Storia di altri tumori maligni, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per ≥5 anni. Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo, melanoma totalmente asportato di stadio IIA o inferiore, carcinoma prostatico localizzato di grado basso o intermedio (somma di Gleason ≤7) e carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica trattato in modo curativo sono ammessi a prescindere.
2. Qualsiasi malattia metastatica extracranica o leptomeningea nota.
3. Evidenza di emorragia intracranica/intratumorale acuta
4. Storia di trapianto di organi o cellule staminali ematopoietiche (HSC).
5. Ricevere più di 4 mg di desametasone/giorno (o una quantità equivalente di un corticosteroide alternativo) per un minimo di 5 giorni prima della visita di screening. Soggetti con una condizione autoimmune che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'ingresso nello studio , sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
6. Precedente trattamento con terapia immunomodulante, diversa dagli steroidi.
7. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
8. Storia positiva nota di HIV, epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva.
9. Soggetti con storia attiva o recente di malattia autoimmune nota o sospetta. I soggetti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi
10. Chirurgia maggiore, al di fuori di una craniotomia/resezione, entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio (la mediastinoscopia, l'inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale e l'inserimento di un tubo di alimentazione non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
11. Uso di eventuali vaccini contro le malattie infettive (ad es. varicella, pneumococco) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio
12. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
13. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco
14. Anamnesi di evidenza all'esame fisico/neurologico di altre condizioni del sistema nervoso centrale (es. convulsioni, ascesso) non correlato al cancro, a meno che non sia adeguatamente controllato da farmaci o considerato non potenzialmente interferente con il protocollo di trattamento.
15. Storia di allergia o ipersensibilità allo studio dei componenti del farmaco.
16. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
17. Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattia di infezioni) malattia.