Studio farmacocinetico in soggetti con insufficienza renale (grave e se necessario lieve e moderata) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale

Criterio di inclusione:

• Un soggetto sarà idoneo per l'arruolamento nello studio se si applicano TUTTI i seguenti criteri:

Per i gruppi 1, 2, 3 e 4

1. Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato scritto alla partecipazione a questo studio dopo aver letto il foglio informativo del partecipante e il modulo di consenso informato (ICF) e dopo aver avuto l'opportunità di discutere lo studio con lo sperimentatore o il designato.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra ≥ 18 e 80 anni (inclusi), al momento della firma dell'ICF.
3. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto è in grado di comprendere la natura dello studio e tutti i rischi connessi alla partecipazione allo studio e disposto a collaborare e rispettare tutte le restrizioni e i requisiti del protocollo.
4. I soggetti devono pesare almeno 50 kg (110 libbre) e avere un indice di massa corporea compreso tra 18 e 35 kg/m2 sia allo Screening che al Giorno -1.
5. I segni vitali del soggetto devono rientrare nell'intervallo di riferimento per la loro età allo screening e al giorno 1. I soggetti devono aver riposato per almeno 5 minuti in posizione supina prima di raccogliere la pressione sanguigna e il polso. Nei soggetti con funzionalità renale normale, la pressione arteriosa normale è considerata compresa tra 90 e 145 mmHg per la pressione arteriosa sistolica (SBP) e tra 50 e 95 mmHg per la pressione arteriosa diastolica (DBP). Nei soggetti con insufficienza renale, la pressione arteriosa normale è considerata compresa tra 90 e 179 mmHg per SBP e tra 50 e 105 mmHg per DBP. La frequenza del polso dovrebbe essere compresa tra 50 e 100 battiti al minuto.
6. I soggetti di sesso femminile non devono essere in allattamento e devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e al Giorno 1.
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile con un partner in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci (nei soggetti di sesso femminile, un metodo deve essere altamente efficace.

Per il gruppo 1 (soggetti con funzione renale normale)

1. I soggetti devono avere un eGFR assoluto di ≥ 90 mL/min, come determinato dall'equazione MDRD, moltiplicato per la BSA individuale secondo l'equazione di DuBois & DuBois e diviso per 1,73 m2 allo Screening e confermato al Giorno 1 (ammissione al centro studi ).
2. I soggetti devono essere in buona salute e privi di malattie o malattie clinicamente significative secondo il parere dello sperimentatore sulla base dei risultati dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei test clinici di laboratorio (biochimica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine), dei segni vitali e di un test a 12 derivazioni elettrocardiogramma (ECG) allo Screening e al Giorno -1.
3. I soggetti con funzionalità renale normale (Gruppo 1) saranno abbinati a coppie per razza, età (± 10 anni del soggetto nel Gruppo 4), peso (± 10 kg del soggetto nel Gruppo 4), sesso e abitudine al fumo a soggetti con grave insufficienza renale (Gruppo 4).

Per i gruppi da 2 a 4 (soggetti con insufficienza renale)

1. I soggetti devono avere un'insufficienza renale stabile sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico e dei risultati clinici di laboratorio. L'insufficienza renale stabile è definita come nessun cambiamento clinicamente significativo in un eGFR entro 3 mesi o più prima dello screening dello studio, come determinato dallo sperimentatore.
2. I soggetti con compromissione renale devono avere i seguenti valori assoluti di eGFR determinati dall'equazione MDRD, moltiplicati per la BSA individuale secondo l'equazione di DuBois & DuBois e divisi per 1,73 m2 allo Screening e confermati al Giorno 1 (ammissione al centro studi) Gruppo 2: l'insufficienza renale lieve deve avere un eGFR assoluto da ≥ 60 a < 90 mL/min Gruppo 3: l'insufficienza renale moderata deve avere un eGFR assoluto da ≥ 30 a < 60 mL/min Gruppo 4: l'insufficienza renale grave deve avere un eGFR assoluto di < 30 ml/min; non in dialisi
3. I soggetti devono avere condizioni cliniche accettabili secondo il parere dello sperimentatore sulla base dei risultati dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei test clinici di laboratorio (biochimica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine), dei segni vitali e di un ECG a 12 derivazioni allo screening e al giorno -1.
4. L'età dei soggetti dei Gruppi 2 e 3 non deve essere inferiore di oltre 10 anni rispetto al soggetto più giovane del Gruppo 1 o superiore di 10 anni rispetto al soggetto più anziano del Gruppo 1. Il peso dei soggetti dei Gruppi 2 e 3 non deve essere più del 20% più leggero del soggetto più leggero del Gruppo 1 o più del 20% più pesante del soggetto più pesante del Gruppo 1.
5. I soggetti con compromissione renale lieve (Gruppo 2) e moderata (Gruppo 3) saranno abbinati per razza, età, peso e sesso ai soggetti del Gruppo 1 (età e peso devono essere abbinati secondo il criterio di inclusione 4 sopra). Non è necessario abbinare i soggetti tra i gruppi 2 e 3 e il gruppo 1 in coppia, ma deve esserci lo stesso numero di ogni genere e ogni razza in ciascuno dei gruppi 2 e 3 come ce ne sono nel gruppo 1).

Criteri di esclusione:

• Un soggetto NON sarà idoneo per questo studio se si applica QUALSIASI dei seguenti criteri:

Per i gruppi 1, 2, 3 e 4

1. Soggetti che hanno una nota ipersensibilità clinicamente significativa a MT-7117 o composti correlati (o eccipienti rilevanti). Soggetti che hanno una storia di ipersensibilità, intolleranza, allergia o anafilassi clinicamente significativa a qualsiasi composto farmacologico, cibo o altra sostanza, salvo approvazione da parte dello Sperimentatore e dello Sponsor.
2. Soggetti attualmente in dialisi.
3. - Soggetti con qualsiasi tumore maligno attivo (incluso il melanoma ma escluso il carcinoma basocellulare) o anamnesi di tumore maligno significativo (incluso il melanoma).
4. Soggetti che hanno precedentemente partecipato a uno studio con MT-7117 nei 6 mesi precedenti la prima dose del medicinale sperimentale (IMP) e/o soggetti che hanno precedentemente assunto qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 2 mesi o 5 emivite prima della prima dose di IMP, qualunque sia la più lunga.
5. Anamnesi o presenza di malattia neurologica, ematologica, psichiatrica, gastrointestinale (compresa la colecistectomia), polmonare o epatica clinicamente significativa o altra condizione (ad eccezione dell'insufficienza renale per i gruppi da 2 a 4) nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o escrezione di droghe o qualsiasi condizione che potrebbe esporre i soggetti a un rischio maggiore come determinato dall'investigatore.
6. Anomalie dell'ECG a 12 derivazioni clinicamente significative, compresi i soggetti con intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) di > 450 ms (maschi) e > 470 ms (femmine), allo screening o al giorno -1, confermate dalla valutazione ripetuta.
7. Il soggetto assume farmaci concomitanti non consentiti entro 28 giorni (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla somministrazione del Giorno 1. Ai soggetti con funzionalità renale normale è vietato l'uso di qualsiasi farmaco concomitante se non discusso e concordato con lo Sponsor. Per i soggetti con insufficienza renale, sono consentiti farmaci prescritti o farmaci da banco (OTC) per il trattamento di stati patologici sottostanti o condizioni mediche croniche o disturbi correlati all'insufficienza renale come descritto nel protocollo. Se i soggetti con insufficienza renale assumono farmaci non elencati nel protocollo, questo deve essere discusso con lo Sponsor caso per caso, prima dell'inclusione del soggetto nello studio.
8. - Soggetti che hanno uno screening farmacologico positivo allo Screening o al Giorno 1 (ammissione al centro studi), a meno che lo screening farmacologico positivo non sia dovuto all'uso di farmaci con prescrizione approvati dallo Sperimentatore e dallo Sponsor.
9. Soggetti che hanno un anticorpo positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo Screening. Il consenso e la consulenza per questa procedura saranno eseguiti secondo le procedure operative standard del sito.
10. Soggetti che hanno un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) o l'anticorpo dell'epatite C (HCVAb) allo Screening.
11. - Malattia o infezione acuta, procedure chirurgiche minori o traumi da 2 settimane prima dello screening fino alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
12. Soggetti che hanno una storia di trapianto di reni, altri organi o midollo osseo.
13. Soggetti che hanno una storia di intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi prima del giorno 1.
14. Soggetti che hanno una storia di sindrome del QT lungo o bradi-tachia-aritmia cardiaca.
15. Donazione di 1 o più unità di sangue (≥ 450 ml) nei 3 mesi precedenti lo Screening o di plasma nei 7 giorni precedenti lo Screening o di piastrine nelle 6 settimane precedenti lo Screening o intenzione di donare sangue entro 3 mesi dall'ultimo follow valutazione in salita.
16. Soggetti che hanno consumato liquirizia, pompelmo o succo di pompelmo, arancia o prodotti associati, entro 7 giorni prima del trattamento in studio il Giorno 1.
17. Soggetti che fumano o usano tabacco o prodotti contenenti nicotina (tabacco da fiuto, tabacco da masticare, sigarette, sigari, pipe, sigarette elettroniche o prodotti sostitutivi della nicotina) e attualmente fumano più di 10 sigarette o equivalenti al giorno o non sono in grado o non vogliono smettere di 4 ore prima della somministrazione fino a 6 ore dopo la somministrazione.
18. Soggetti che non sono disposti ad astenersi dal consumo di caffeina e metilxantina (ad es. caffè, tè, cola, bevande energetiche o cioccolatini) nelle 36 ore precedenti il ​​Giorno 1 fino al completamento delle valutazioni post-trattamento il Giorno 4 e nelle 36 ore prima della visita di follow-up/EoS del giorno 8.
19. Soggetti che bevono regolarmente, o in media, più di 21 unità (168 g) per i maschi o 14 unità (112 g) per le femmine, di alcol a settimana (1 unità equivale a 8 g di alcol).
20. Soggetti con qualsiasi altra condizione o motivo che, a giudizio dello Sperimentatore o del Promotore, renderebbe il soggetto non idoneo all'arruolamento.
21. Soggetti che risultano positivi alla malattia da coronavirus 2019 allo screening o al giorno -1.
22. Soggetto con la presenza di una lesione cutanea sospetta per nevo displastico o una storia di nevo displastico istologicamente provato.

Gruppo 1 (soggetti con funzione renale normale):

(1) Soggetti con aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) o livello di bilirubina totale (TBL) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) durante lo screening o al giorno 1.

Per i gruppi 2, 3 e 4 (soggetti con insufficienza renale)

1. Uso di farmaci concomitanti, che influenzano l'eGFR come antibiotici cefalosporinici, acido ascorbico, trimetoprim, cimetidina o chinino per almeno 28 giorni prima del giorno 1 (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo).
2. Soggetto con malattia renale secondaria a tumore maligno.
3. Soggetti con insufficienza renale acuta.
4. Soggetto con uno qualsiasi dei test di funzionalità epatica (AST, ALT, ALP e TBL) al di fuori del seguente intervallo (TBL > 1,5 × ULN, ALT e AST > 2 × ULN e ALP > 3 × ULN) allo screening o al giorno -1.
5. I soggetti hanno albumina sierica < 30 g/L ed emoglobina < 8 g/dL
6. Il soggetto non ha assunto una dose stabile di farmaci concomitanti nei 28 giorni precedenti e/o ha iniziato nuovi farmaci per il trattamento di condizioni croniche concomitanti nei 28 giorni precedenti (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione di IMP . Piccoli aggiustamenti della dose del farmaco regolare del soggetto possono essere consentiti fino a 14 giorni prima della somministrazione di IMP dopo aver consultato lo Sponsor. Questo regime terapeutico non deve cambiare mentre il soggetto è arruolato nello studio.
7. Eventuali anomalie clinicamente significative, diverse da quelle associate al grado di compromissione renale del soggetto, nei risultati biochimici, ematologici, della coagulazione e delle analisi delle urine secondo il giudizio dello Sperimentatore e dello Sponsor.