Estudio PK en sujetos con insuficiencia renal (grave y, si es necesario, leve y moderada) en comparación con sujetos con función renal normal

Criterios de inclusión:

• Un sujeto será elegible para la inscripción en el estudio si se aplican TODOS los siguientes criterios:

Para los Grupos 1, 2, 3 y 4

1. El sujeto puede dar su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio después de leer la hoja de información del participante y el formulario de consentimiento informado (ICF) y después de tener la oportunidad de discutir el estudio con el investigador o la persona designada.
2. Sujetos masculinos o femeninos, ≥ 18 a 80 años de edad (ambos inclusive), en el momento de firmar el ICF.
3. En opinión del investigador, el sujeto es capaz de comprender la naturaleza del estudio y todos los riesgos relacionados con la participación en el estudio y está dispuesto a cooperar y cumplir con todas las restricciones y requisitos del Protocolo.
4. Los sujetos deben pesar al menos 50 kg (110 libras) y tener un índice de masa corporal de 18 a 35 kg/m2 tanto en la selección como en el día -1.
5. Los signos vitales del sujeto deben estar dentro del rango de referencia para su edad en la selección y el día 1. Los sujetos deben haber descansado durante al menos 5 minutos en posición supina antes de tomar la presión arterial y el pulso. En sujetos con función renal normal, la presión arterial normal se considera en el rango de 90 a 145 mmHg para la presión arterial sistólica (PAS) y de 50 a 95 mmHg para la presión arterial diastólica (PAD). En sujetos con insuficiencia renal, la presión arterial normal se considera en el rango de 90 a 179 mmHg para PAS y de 50 a 105 mmHg para PAD. La frecuencia del pulso debe estar entre 50 y 100 latidos por minuto.
6. Las mujeres no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y el día 1.
7. Las mujeres en edad fértil y los hombres con una pareja en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos (en mujeres, un método debe ser altamente efectivo).

Para el Grupo 1 (Sujetos con Función Renal Normal)

1. Los sujetos deben tener un eGFR absoluto de ≥ 90 ml/min, según lo determinado por la ecuación MDRD, multiplicado por el BSA individual según la ecuación de DuBois & DuBois y dividido por 1,73 m2 en la selección y confirmado el día 1 (ingreso en el centro del estudio). ).
2. Los sujetos deben gozar de buena salud y estar libres de enfermedades o padecimientos clínicamente significativos, según la opinión del investigador, según los resultados de la historia clínica, el examen físico, las pruebas de laboratorio clínico (bioquímica, hematología, coagulación y análisis de orina), los signos vitales y un índice de 12 derivaciones. electrocardiograma (ECG) en la selección y el día -1.
3. Los sujetos con función renal normal (Grupo 1) serán emparejados en parejas por raza, edad (± 10 años del sujeto en el Grupo 4), peso (± 10 kg del sujeto en el Grupo 4), sexo y tabaquismo con sujetos con insuficiencia renal grave. insuficiencia renal (Grupo 4).

Para los Grupos 2 a 4 (Sujetos con Insuficiencia Renal)

1. Los sujetos deben tener insuficiencia renal estable según el historial médico, el examen físico y los resultados del laboratorio clínico. La insuficiencia renal estable se define como ningún cambio clínicamente significativo en una eGFR dentro de los 3 meses o más antes de la selección del estudio, según lo determine el investigador.
2. Los sujetos con insuficiencia renal deben tener los siguientes valores absolutos de eGFR determinados por la ecuación MDRD, multiplicados por el BSA individual según la ecuación de DuBois & DuBois y divididos por 1,73 m2 en la selección y confirmados el día 1 (ingreso en el centro del estudio) Grupo 2: Insuficiencia renal leve debe tener una eGFR absoluta de ≥ 60 a < 90 ml/min Grupo 3: Insuficiencia renal moderada debe tener una eGFR absoluta de ≥ 30 a < 60 ml/min Grupo 4: Insuficiencia renal grave debe tener una eGFR absoluta de < 30 ml/min; no en diálisis
3. Los sujetos deben tener condiciones clínicas aceptables en opinión del investigador según los resultados del historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio clínico (bioquímica, hematología, coagulación y análisis de orina), signos vitales y un ECG de 12 derivaciones en la selección y el día -1.
4. La edad de los sujetos de los Grupos 2 y 3 no debe ser más de 10 años menor que el sujeto más joven del Grupo 1 ni más de 10 años mayor que el sujeto de mayor edad del Grupo 1. El peso de los sujetos de los Grupos 2 y 3 no debe ser más del 20 % más liviano que el sujeto más liviano del Grupo 1 ni más del 20 % más pesado que el sujeto más pesado del Grupo 1.
5. Los sujetos con insuficiencia renal leve (Grupo 2) e insuficiencia renal moderada (Grupo 3) se emparejarán por raza, edad, peso y sexo con los sujetos del Grupo 1 (la edad y el peso se emparejarán según el criterio de inclusión 4 anterior). No es necesario emparejar sujetos entre los Grupos 2 y 3 y el Grupo 1 por parejas, pero debe haber el mismo número de cada género y de cada raza en cada uno de los Grupos 2 y 3 que en el Grupo 1).

Criterio de exclusión:

• Un sujeto NO será elegible para este estudio si se aplica CUALQUIERA de los siguientes criterios:

Para los Grupos 1, 2, 3 y 4

1. Sujetos que tienen una hipersensibilidad clínicamente significativa conocida a MT-7117 o compuestos relacionados (o excipientes relevantes). Sujetos que tengan antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia, alergia o anafilaxia clínicamente significativas a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo aprueben el Investigador y el Patrocinador.
2. Sujetos que actualmente se encuentran en diálisis.
3. Sujetos que tienen cualquier malignidad activa (incluido el melanoma pero excluyendo el carcinoma de células basales) o antecedentes de malignidad significativa (incluido el melanoma).
4. Sujetos que hayan participado previamente en un estudio con MT-7117 dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento en investigación (IMP) y/o sujetos que hayan tomado previamente cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 2 meses o 5 semividas antes de la primera dosis de IMP, lo que sea más largo.
5. Antecedentes o presencia de enfermedad neurológica, hematológica, psiquiátrica, gastrointestinal (incluida la colecistectomía), pulmonar o hepática u otra afección clínicamente significativa (con la excepción de la insuficiencia renal para los Grupos 2 a 4) que se sabe que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de drogas o cualquier condición que pueda poner a los sujetos en mayor riesgo según lo determine el Investigador.
6. Anomalías de ECG de 12 derivaciones clínicamente significativas, incluidos sujetos con intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) de > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres), en la selección o el día -1, confirmados por evaluación repetida.
7. El sujeto toma medicamentos concomitantes no permitidos dentro de los 28 días (o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo) de la dosificación del Día 1. Los sujetos con función renal normal tienen restringido el uso de cualquier medicamento concomitante a menos que se discuta y se acuerde con el Patrocinador. Para sujetos con insuficiencia renal, se permite la medicación prescrita o de venta libre (OTC) para el tratamiento de enfermedades subyacentes o afecciones o trastornos médicos crónicos relacionados con la insuficiencia renal, tal como se describe en el protocolo. Si los sujetos con insuficiencia renal toman algún medicamento que no figura en el protocolo, esto debe discutirse con el patrocinador caso por caso, antes de la inclusión del sujeto en el estudio.
8. Sujetos que tengan un resultado positivo en la prueba de detección de drogas en la selección o en el día 1 (ingreso al centro del estudio), a menos que la prueba positiva de drogas se deba al uso de medicamentos recetados aprobado por el investigador y el patrocinador.
9. Sujetos que tienen un anticuerpo positivo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección. El consentimiento y el asesoramiento para este procedimiento se realizarán de acuerdo con los Procedimientos operativos estándar del sitio.
10. Sujetos que tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) o el anticuerpo de la hepatitis C (HCVAb) en la selección.
11. Enfermedad o infección aguda, procedimientos quirúrgicos menores o trauma desde las 2 semanas anteriores a la selección hasta la administración del fármaco del estudio.
12. Sujetos que tienen antecedentes de trasplante de riñón, otro órgano o médula ósea.
13. Sujetos que tienen antecedentes de cirugía mayor dentro de los 3 meses anteriores al Día 1.
14. Sujetos que tienen antecedentes de síndrome de QT prolongado o bradicardia-taquiarritmia cardíaca.
15. Donación de 1 o más unidades de sangre (≥ 450 mL) en los 3 meses previos a la Selección o plasma en los 7 días previos a la Selección o plaquetas en las 6 semanas previas a la Selección o intención de donar sangre dentro de los 3 meses posteriores al seguimiento final -up evaluación.
16. Sujetos que hayan consumido regaliz, toronja o jugo de toronja, naranja o sus productos asociados, dentro de los 7 días previos al tratamiento del estudio en el Día 1.
17. Sujetos que son fumadores o usan tabaco o productos que contienen nicotina (rapé, tabaco de mascar, cigarrillos, cigarros, pipas, cigarrillos electrónicos o productos de reemplazo de nicotina) y actualmente fuman más de 10 cigarrillos o equivalente por día o no pueden o no quieren dejar de 4 horas antes de la dosis hasta 6 horas después de la dosis.
18. Sujetos que no estén dispuestos a abstenerse del consumo de cafeína y metilxantina (p. ej., café, té, refrescos de cola, bebidas energéticas o chocolates) en las 36 horas anteriores al Día 1 hasta completar las evaluaciones posteriores al tratamiento en el Día 4 y en las 36 horas antes de la visita de seguimiento/EoS el día 8.
19. Sujetos que regularmente, o en promedio, beben más de 21 unidades (168 g) para hombres o 14 unidades (112 g) para mujeres, de alcohol por semana (1 unidad equivale a 8 g de alcohol).
20. Sujetos con cualquier otra condición o motivo que, a juicio del Investigador o Patrocinador, haría que el sujeto no fuera apto para la inscripción.
21. Sujetos que dieron positivo para la enfermedad por coronavirus 2019 en la selección o el día -1.
22. Sujeto con presencia de una lesión cutánea sospechosa de nevo displásico o antecedentes de nevo displásico comprobado histológicamente.

Grupo 1 (Sujetos con Función Renal Normal):

(1) Sujetos con aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) o nivel de bilirrubina total (TBL) > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) durante la selección o el día 1.

Para los Grupos 2, 3 y 4 (Sujetos con Insuficiencia Renal)

1. Uso de medicamentos concurrentes, que afectan la eGFR, como antibióticos de cefalosporina, ácido ascórbico, trimetoprima, cimetidina o quinina durante al menos 28 días antes del Día 1 (o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo).
2. Sujeto que tiene enfermedad renal secundaria a malignidad.
3. Sujetos con insuficiencia renal aguda.
4. Sujeto con cualquiera de las pruebas de función hepática (AST, ALT, ALP y TBL) fuera del siguiente rango (TBL > 1,5 × ULN, ALT y AST > 2 × ULN y ALP > 3 × ULN) en la selección o el día -1.
5. Los sujetos tienen albúmina sérica < 30 g/L y hemoglobina < 8 g/dL
6. El sujeto no ha recibido una dosis estable de medicamentos concomitantes durante los 28 días anteriores y/o ha comenzado nuevos medicamentos para tratar afecciones crónicas concurrentes en los 28 días anteriores (o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo) antes de la dosificación IMP . Se pueden permitir ajustes de dosis menores a la medicación regular del sujeto hasta 14 días antes de la dosificación de IMP después de consultar con el Patrocinador. Este régimen de medicación no debe cambiar mientras el sujeto esté inscrito en el estudio.
7. Cualquier anomalía clínicamente significativa, distinta de las asociadas con el grado de insuficiencia renal del sujeto, en los resultados bioquímicos, hematológicos, de coagulación y de análisis de orina a juicio del Investigador y el Patrocinador.