Estudo farmacocinético em indivíduos com insuficiência renal (grave e, se necessário, leve e moderado) em comparação com indivíduos com função renal normal

Critério de inclusão:

• Um sujeito será elegível para inscrição no estudo se TODOS os seguintes critérios se aplicarem:

Para os Grupos 1, 2, 3 e 4

1. O sujeito é capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participar deste estudo depois de ler a folha de informações do participante e o Formulário de Consentimento Informado (TCLE) e depois de ter a oportunidade de discutir o estudo com o Investigador ou pessoa designada.
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idade ≥ 18 a 80 anos (inclusive), no momento da assinatura do TCLE.
3. Na opinião do Investigador, o sujeito é capaz de entender a natureza do estudo e todos os riscos envolvidos na participação no estudo e está disposto a cooperar e cumprir todas as restrições e requisitos do Protocolo.
4. Os indivíduos devem pesar pelo menos 50 kg (110 libras) e ter um índice de massa corporal de 18 a 35 kg/m2, inclusive na triagem e no dia -1.
5. Os sinais vitais do indivíduo devem estar dentro do intervalo de referência para sua idade na triagem e no dia 1. Os indivíduos devem ter descansado por pelo menos 5 minutos em posição supina antes de coletar a pressão sanguínea e o pulso. Em indivíduos com função renal normal, a pressão arterial normal é considerada na faixa de 90 a 145 mmHg para pressão arterial sistólica (PAS) e 50 a 95 mmHg para pressão arterial diastólica (PAD). Em indivíduos com insuficiência renal, a pressão arterial normal é considerada na faixa de 90 a 179 mmHg para PAS e 50 a 105 mmHg para PAD. A frequência do pulso deve estar entre 50 a 100 batimentos por minuto.
6. Indivíduos do sexo feminino não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e no dia 1.
7. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino com um parceiro com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos eficazes de contracepção (em mulheres, um método deve ser altamente eficaz.

Para o Grupo 1 (Indivíduos com Função Renal Normal)

1. Os indivíduos devem ter um eGFR absoluto de ≥ 90 mL/min, conforme determinado pela equação MDRD, multiplicado pela BSA individual de acordo com a equação de DuBois & DuBois e dividido por 1,73 m2 na triagem e confirmado no dia 1 (admissão no centro de estudos ).
2. Os indivíduos devem estar em boas condições de saúde e livres de doença ou doença clinicamente significativa na opinião do investigador com base nos resultados do histórico médico, exame físico, testes laboratoriais clínicos (bioquímica, hematologia, coagulação e urinálise), sinais vitais e uma derivação 12 eletrocardiograma (ECG) na Triagem e Dia -1.
3. Indivíduos com função renal normal (Grupo 1) serão pareados em pares por raça, idade (± 10 anos do indivíduo no Grupo 4), peso (± 10 kg do indivíduo no Grupo 4), gênero e tabagismo para indivíduos com doença grave insuficiência renal (Grupo 4).

Para os Grupos 2 a 4 (Indivíduos com Insuficiência Renal)

1. Os indivíduos devem ter insuficiência renal estável com base no histórico médico, exame físico e resultados laboratoriais clínicos. A insuficiência renal estável é definida como nenhuma alteração clinicamente significativa em uma eGFR dentro de 3 meses ou mais antes da triagem do estudo, conforme determinado pelo investigador.
2. Indivíduos com insuficiência renal devem ter os seguintes valores absolutos de eGFR conforme determinado pela equação MDRD, multiplicados pela BSA individual de acordo com a equação de DuBois & DuBois e divididos por 1,73 m2 na Triagem e confirmados no Dia 1 (admissão no centro de estudo) Grupo 2: Insuficiência renal leve deve ter uma eGFR absoluta de ≥ 60 a < 90 mL/min Grupo 3: Insuficiência renal moderada deve ter uma eGFR absoluta de ≥ 30 a < 60 mL/min Grupo 4: Insuficiência renal grave deve ter uma eGFR absoluta de < 30 mL/min; não em diálise
3. Os indivíduos devem ter condições clínicas aceitáveis ​​na opinião do investigador com base nos resultados do histórico médico, exame físico, testes laboratoriais clínicos (bioquímica, hematologia, coagulação e exame de urina), sinais vitais e um ECG de 12 derivações na triagem e no dia -1.
4. A idade dos sujeitos dos Grupos 2 e 3 não deve ser mais de 10 anos mais nova que a do mais jovem do Grupo 1 ou mais de 10 anos mais velha que o mais velho do Grupo 1. O peso dos sujeitos nos Grupos 2 e 3 não deve ser mais de 20% mais leve que o mais leve do Grupo 1 ou mais de 20% mais pesado que o mais pesado do Grupo 1.
5. Indivíduos com insuficiência renal leve (Grupo 2) e insuficiência renal moderada (Grupo 3) serão pareados por raça, idade, peso e sexo aos indivíduos do Grupo 1 (idade e peso devem ser combinados de acordo com o critério de inclusão 4 acima. Não é necessário combinar sujeitos entre os Grupos 2 e 3 e Grupo 1 em pares, mas deve haver o mesmo número de cada gênero e cada raça em cada um dos Grupos 2 e 3 como no Grupo 1).

Critério de exclusão:

• Um sujeito NÃO será elegível para este estudo se QUALQUER um dos seguintes critérios se aplicar:

Para os Grupos 1, 2, 3 e 4

1. Indivíduos com hipersensibilidade clinicamente significativa conhecida a MT-7117 ou compostos relacionados (ou excipientes relevantes). Indivíduos com histórico de hipersensibilidade, intolerância, alergia ou anafilaxia clinicamente significativa a qualquer composto de medicamento, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador e pelo Patrocinador.
2. Indivíduos que estão atualmente em diálise.
3. Indivíduos que tenham qualquer malignidade ativa (incluindo melanoma, mas excluindo carcinoma basocelular) ou histórico de malignidade significativa (incluindo melanoma).
4. Indivíduos que já participaram de um estudo envolvendo MT-7117 dentro de 6 meses antes da primeira dose do Medicamento Experimental (PIM) e/ou indivíduos que já tomaram qualquer outro medicamento experimental dentro de 2 meses ou 5 meias-vidas antes do primeira dose de IMP, o que for mais longo.
5. História ou presença de doença neurológica, hematológica, psiquiátrica, gastrointestinal (incluindo colecistectomia), pulmonar ou hepática clinicamente significativa ou outra condição (com exceção de insuficiência renal para os Grupos 2 a 4) conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas ou qualquer condição que possa colocar os indivíduos em risco aumentado, conforme determinado pelo investigador.
6. Anormalidades clinicamente significativas de ECG de 12 derivações, incluindo indivíduos com intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) de > 450 ms (masculino) e > 470 ms (feminino), na Triagem ou Dia -1, confirmado por avaliação repetida.
7. O indivíduo toma medicação concomitante não permitida dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo) da dosagem no Dia 1. Indivíduos com função renal normal são proibidos de usar qualquer medicamento concomitante, a menos que discutido e acordado com o Patrocinador. Para indivíduos com insuficiência renal, medicamentos prescritos ou de venda livre (OTC) para tratar doenças subjacentes ou condições médicas crônicas ou distúrbios relacionados à insuficiência renal são permitidos conforme descrito no protocolo. Se os indivíduos com insuficiência renal estiverem tomando algum medicamento não listado no protocolo, isso deve ser discutido com o Patrocinador caso a caso, antes da inclusão do indivíduo no estudo.
8. Indivíduos que têm uma triagem de drogas positiva na Triagem ou Dia 1 (admissão no centro de estudo), a menos que a triagem de drogas positiva seja devida ao uso de medicamentos prescritos aprovados pelo Investigador e pelo Patrocinador.
9. Indivíduos que têm um anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem. O consentimento e o aconselhamento para este procedimento serão realizados de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão do local.
10. Indivíduos com teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo core da hepatite B (HBcAb) ou anticorpo da hepatite C (HCVAb) na triagem.
11. Doença ou infecção aguda, pequenos procedimentos cirúrgicos ou trauma de 2 semanas antes da triagem até a administração do medicamento do estudo.
12. Indivíduos com histórico de transplante de rim, outro órgão ou medula óssea.
13. Indivíduos com histórico de cirurgia de grande porte 3 meses antes do Dia 1.
14. Indivíduos com histórico de síndrome do QT longo ou bradi-taqui-arritmia cardíaca.
15. Doação de 1 ou mais unidades de sangue (≥ 450 mL) nos 3 meses anteriores à Triagem ou plasma nos 7 dias anteriores à Triagem ou plaquetas nas 6 semanas anteriores à Triagem ou intenção de doar sangue dentro de 3 meses após o acompanhamento final -up avaliação.
16. Indivíduos que consumiram alcaçuz, toranja ou suco de toranja, laranja ou seus produtos associados, dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo no Dia 1.
17. Indivíduos que são fumantes ou usam tabaco ou produtos que contêm nicotina (rapé, tabaco de mascar, cigarros, charutos, cachimbos, cigarros eletrônicos ou produtos de reposição de nicotina) e atualmente fumam mais de 10 cigarros ou equivalente por dia ou não podem ou não querem parar de 4 horas antes da dose até 6 horas após a dose.
18. Indivíduos que não desejam se abster do consumo de cafeína e metilxantina (por exemplo, café, chá, cola, bebidas energéticas ou chocolates) nas 36 horas anteriores ao Dia 1 até a conclusão das avaliações pós-tratamento no Dia 4 e nas 36 horas antes da visita de acompanhamento/EoS no dia 8.
19. Indivíduos que bebem regularmente, ou em média, mais de 21 unidades (168 g) para homens ou 14 unidades (112 g) para mulheres, de álcool por semana (1 unidade equivale a 8 g de álcool).
20. Sujeitos com qualquer outra condição ou razão que, na opinião do Investigador ou do Patrocinador, tornaria o individuo inadequado para inscrição.
21. Sujeitos com teste positivo para Doença de Coronavírus 2019 na Triagem ou Dia -1.
22. Sujeito com presença de lesão cutânea suspeita de nevo displásico ou história de nevo displásico comprovado histologicamente.

Grupo 1 (Indivíduos com Função Renal Normal):

(1) Sujeitos com aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamil transpeptidase (GGT) ou nível de bilirrubina total (TBL) > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) durante a triagem ou no dia 1.

Para os Grupos 2, 3 e 4 (Indivíduos com Insuficiência Renal)

1. Uso de medicamentos concomitantes, que afetam a eGFR, como antibióticos cefalosporina, ácido ascórbico, trimetoprima, cimetidina ou quinina por pelo menos 28 dias antes do Dia 1 (ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo).
2. Sujeito que tem doença renal secundária a malignidade.
3. Indivíduos com insuficiência renal aguda.
4. Sujeito com qualquer um dos testes de função hepática (AST, ALT, ALP e TBL) fora do seguinte intervalo (TBL > 1,5 × LSN, ALT e AST > 2 × LSN e ALP > 3 × LSN) na Triagem ou Dia -1.
5. Os indivíduos têm albumina sérica < 30 g/L e hemoglobina < 8 g/dL
6. O sujeito não tomou uma dose estável de medicamentos concomitantes nos últimos 28 dias e/ou iniciou novos medicamentos para tratar condições crônicas concomitantes nos últimos 28 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo) antes da dosagem de IMP . Pequenos ajustes de dose na medicação regular do sujeito podem ser permitidos até 14 dias antes da dosagem de IMP após consulta com o Patrocinador. Este regime de medicação não deve mudar enquanto o sujeito estiver inscrito no estudo.
7. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas, além daquelas associadas ao grau de insuficiência renal do indivíduo, nos resultados de bioquímica, hematologia, coagulação e exame de urina, conforme julgado pelo Investigador e pelo Patrocinador.