PK-Studie bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung (schwer und gegebenenfalls leicht und mittelschwer) im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

• Ein Proband kommt für die Aufnahme in die Studie in Frage, wenn ALLE der folgenden Kriterien zutreffen:

Für die Gruppen 1, 2, 3 und 4

1. Der Proband ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie abzugeben, nachdem er das Teilnehmerinformationsblatt und das Einverständniserklärungsformular (ICF) gelesen hat und die Möglichkeit hat, die Studie mit dem Prüfer oder Beauftragten zu besprechen.
2. Männliche oder weibliche Probanden, ≥ 18 bis einschließlich 80 Jahre alt, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
3. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband in der Lage, die Art der Studie und alle mit der Teilnahme an der Studie verbundenen Risiken zu verstehen und bereit zu kooperieren und alle Einschränkungen und Anforderungen des Protokolls einzuhalten.
4. Die Probanden müssen mindestens 50 kg (110 Pfund) wiegen und einen Body-Mass-Index von 18 bis 35 kg/m2 haben, sowohl beim Screening als auch am ersten Tag.
5. Die Vitalfunktionen des Probanden müssen beim Screening und am ersten Tag innerhalb des Referenzbereichs für sein Alter liegen. Die Probanden müssen mindestens 5 Minuten in Rückenlage geruht haben, bevor sie Blutdruck und Puls messen. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion liegt der normale Blutdruck im Bereich von 90 bis 145 mmHg für den systolischen Blutdruck (SBP) und 50 bis 95 mmHg für den diastolischen Blutdruck (DBP). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird ein normaler Blutdruck im Bereich von 90 bis 179 mmHg für SBP und 50 bis 105 mmHg für DBP angenommen. Die Pulsfrequenz sollte zwischen 50 und 100 Schlägen pro Minute liegen.
6. Weibliche Probanden dürfen nicht stillen und müssen beim Screening und am ersten Tag einen negativen Serumschwangerschaftstest haben.
7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (bei weiblichen Probanden muss eine Methode hochwirksam sein).

Für Gruppe 1 (Personen mit normaler Nierenfunktion)

1. Die Probanden müssen eine absolute eGFR von ≥ 90 ml/min haben, wie durch die MDRD-Gleichung bestimmt, mit der individuellen BSA gemäß der DuBois & DuBois-Gleichung multipliziert und beim Screening durch 1,73 m2 dividiert und am ersten Tag (Eintritt in das Studienzentrum) bestätigt ).
2. Die Probanden müssen bei guter Gesundheit und frei von klinisch bedeutsamen Erkrankungen sein oder nach Ansicht des Prüfarztes auf der Grundlage der Ergebnisse der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, der klinischen Labortests (Biochemie, Hämatologie, Gerinnung und Urinanalyse), der Vitalfunktionen und einer 12-Ableitung Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening und am Tag -1.
3. Probanden mit normaler Nierenfunktion (Gruppe 1) werden paarweise nach Rasse, Alter (± 10 Jahre des Probanden in Gruppe 4), Gewicht (± 10 kg des Probanden in Gruppe 4), Geschlecht und Raucherstatus den Probanden mit schwerer Nierenfunktion zugeordnet Nierenfunktionsstörung (Gruppe 4).

Für die Gruppen 2 bis 4 (Personen mit Nierenfunktionsstörung)

1. Die Probanden müssen basierend auf der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung und den klinischen Laborergebnissen eine stabile Nierenfunktionsstörung haben. Eine stabile Nierenfunktionsstörung ist definiert als keine klinisch signifikante Änderung der eGFR innerhalb von 3 Monaten oder länger vor dem Studien-Screening, wie vom Prüfer festgelegt.
2. Probanden mit Nierenfunktionsstörung müssen die folgenden absoluten eGFR-Werte aufweisen, wie sie durch die MDRD-Gleichung bestimmt, mit der individuellen BSA gemäß der DuBois & DuBois-Gleichung multipliziert und beim Screening durch 1,73 m2 dividiert und am ersten Tag (Aufnahme in das Studienzentrum) der Gruppe bestätigt werden 2: Eine leichte Nierenfunktionsstörung muss eine absolute eGFR von ≥ 60 bis < 90 ml/min haben. Gruppe 3: Eine mäßige Nierenfunktionsstörung muss eine absolute eGFR von ≥ 30 bis < 60 ml/min haben. Gruppe 4: Eine schwere Nierenfunktionsstörung muss eine absolute eGFR haben von < 30 ml/min; nicht auf Dialyse
3. Die Probanden müssen nach Ansicht des Prüfers akzeptable klinische Zustände aufweisen, basierend auf den Ergebnissen der Anamnese, körperlichen Untersuchung, klinischen Labortests (Biochemie, Hämatologie, Koagulation und Urinanalyse), Vitalfunktionen und einem 12-Kanal-EKG beim Screening und am Tag -1.
4. Das Alter der Probanden der Gruppen 2 und 3 darf nicht mehr als 10 Jahre jünger sein als das des jüngsten Probanden der Gruppe 1 und nicht mehr als 10 Jahre älter als das des ältesten Probanden der Gruppe 1. Das Gewicht der Probanden in den Gruppen 2 und 3 darf nicht mehr als 20 % leichter sein als das des leichtesten Probanden in Gruppe 1 und nicht mehr als 20 % schwerer als das schwerste Proband in Gruppe 1.
5. Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (Gruppe 2) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Gruppe 3) werden nach Rasse, Alter, Gewicht und Geschlecht den Probanden in Gruppe 1 zugeordnet (Alter und Gewicht müssen gemäß Einschlusskriterium 4 oben abgeglichen werden). Es ist nicht notwendig, Probanden zwischen den Gruppen 2 und 3 und der Gruppe 1 paarweise zuzuordnen, aber es muss in jeder der Gruppen 2 und 3 die gleiche Anzahl von jedem Geschlecht und jeder Rasse geben wie in Gruppe 1).

Ausschlusskriterien:

• Ein Proband kommt NICHT für diese Studie in Frage, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Für die Gruppen 1, 2, 3 und 4

1. Personen, bei denen eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit gegen MT-7117 oder verwandte Verbindungen (oder relevante Hilfsstoffe) bekannt ist. Probanden, bei denen in der Vergangenheit eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit, Allergie oder Anaphylaxie gegenüber Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder anderen Substanzen aufgetreten ist, es sei denn, dies wurde vom Prüfarzt und Sponsor genehmigt.
2. Probanden, die sich derzeit in der Dialyse befinden.
3. Probanden mit einer aktiven bösartigen Erkrankung (einschließlich Melanom, aber ausgenommen Basalzellkarzinom) oder einer Vorgeschichte einer signifikanten bösartigen Erkrankung (einschließlich Melanom).
4. Probanden, die zuvor innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IMP) an einer Studie mit MT-7117 teilgenommen haben und/oder Probanden, die zuvor innerhalb von 2 Monaten oder 5 Halbwertszeiten davor ein anderes Prüfpräparat eingenommen haben erste Dosis IMP, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
5. Eine Vorgeschichte oder das Vorliegen einer klinisch bedeutsamen neurologischen, hämatologischen, psychiatrischen, gastrointestinalen (einschließlich Cholezystektomie), Lungen- oder Lebererkrankung oder einer anderen Erkrankung (mit Ausnahme der Niereninsuffizienz für die Gruppen 2 bis 4), von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel beeinträchtigt Ausscheidung von Arzneimitteln oder anderen Erkrankungen, die die Probanden nach Feststellung des Prüfarztes einem erhöhten Risiko aussetzen könnten.
6. Klinisch signifikante 12-Kanal-EKG-Anomalien, einschließlich Probanden mit korrigiertem QT-Intervall nach der Formel von Fridericia (QTcF) von > 450 ms (männlich) und > 470 ms (weiblich), beim Screening oder am Tag -1, bestätigt durch wiederholte Beurteilung.
7. Der Proband nimmt innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der Einnahme am ersten Tag unzulässige Begleitmedikamente ein. Probanden mit normaler Nierenfunktion dürfen keine Begleitmedikamente einnehmen, sofern dies nicht mit dem Sponsor besprochen und vereinbart wurde. Für Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion sind verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente zur Behandlung von Grunderkrankungen oder chronischen Erkrankungen oder Störungen im Zusammenhang mit einer Nierenfunktionsstörung gemäß der Beschreibung im Protokoll zulässig. Wenn Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion Medikamente einnehmen, die nicht im Protokoll aufgeführt sind, muss dies im Einzelfall mit dem Sponsor besprochen werden, bevor der Proband in die Studie aufgenommen wird.
8. Probanden, die beim Screening oder am ersten Tag (Eintritt in das Studienzentrum) ein positives Drogenscreening haben, es sei denn, das positive Drogenscreening ist auf den Gebrauch verschreibungspflichtiger Medikamente zurückzuführen, der vom Prüfarzt und Sponsor genehmigt wurde.
9. Probanden, die beim Screening einen positiven Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) haben. Die Zustimmung und Beratung zu diesem Verfahren erfolgt gemäß den Standardarbeitsanweisungen des Standorts.
10. Probanden, die beim Screening einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCVAb) haben.
11. Akute Erkrankung oder Infektion, kleinere chirurgische Eingriffe oder Trauma innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening bis zur Verabreichung des Studienmedikaments.
12. Personen, bei denen in der Vergangenheit eine Nieren-, andere Organ- oder Knochenmarktransplantation durchgeführt wurde.
13. Probanden, bei denen innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 in der Vergangenheit eine größere Operation durchgeführt wurde.
14. Personen, bei denen in der Vergangenheit ein langes QT-Syndrom oder eine kardiale Brady-Tachy-Arrhythmie aufgetreten ist.
15. Spende von 1 oder mehreren Einheiten Blut (≥ 450 ml) in den 3 Monaten vor dem Screening oder Plasma in den 7 Tagen vor dem Screening oder Blutplättchen in den 6 Wochen vor dem Screening oder Absicht, innerhalb von 3 Monaten nach dem letzten Follow-up Blut zu spenden -Up-Bewertung.
16. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung am ersten Tag Lakritze, Grapefruit oder Grapefruitsaft, Orange oder damit verbundene Produkte konsumiert haben.
17. Personen, die Raucher sind oder Tabak oder nikotinhaltige Produkte (Schnupftabak, Kautabak, Zigaretten, Zigarren, Pfeifen, E-Zigaretten oder Nikotinersatzprodukte) konsumieren und derzeit mehr als 10 Zigaretten oder gleichwertige Produkte pro Tag rauchen oder nicht in der Lage oder nicht willens sind, damit aufzuhören 4 Stunden vor der Einnahme bis 6 Stunden nach der Einnahme.
18. Probanden, die nicht bereit sind, in den 36 Stunden vor Tag 1 bis zum Abschluss der Nachbehandlungsuntersuchungen an Tag 4 und in den 36 Stunden auf den Konsum von Koffein und Methylxanthin (z. B. Kaffee, Tee, Cola, Energy-Drinks oder Schokolade) zu verzichten vor dem Follow-up/EoS-Besuch am 8. Tag.
19. Probanden, die regelmäßig oder im Durchschnitt mehr als 21 Einheiten (168 g) bei Männern bzw. 14 Einheiten (112 g) bei Frauen pro Woche Alkohol trinken (1 Einheit entspricht 8 g Alkohol).
20. Probanden mit einer anderen Erkrankung oder einem anderen Grund, der nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors dazu führen würde, dass der Proband für die Einschreibung ungeeignet ist.
21. Probanden, die beim Screening oder am Tag -1 positiv auf die Coronavirus-Krankheit 2019 getestet wurden.
22. Person mit einer Hautläsion, die auf einen dysplastischen Nävus verdächtig ist, oder bei der in der Vorgeschichte ein dysplastischer Nävus histologisch nachgewiesen wurde.

Gruppe 1 (Personen mit normaler Nierenfunktion):

(1) Probanden mit Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) oder Gesamtbilirubinspiegel (TBL) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) während des Screenings oder am ersten Tag.

Für Gruppen 2, 3 und 4 (Personen mit Nierenfunktionsstörung)

1. Einnahme gleichzeitiger Medikamente, die die eGFR beeinflussen, wie Cephalosporin-Antibiotika, Ascorbinsäure, Trimethoprim, Cimetidin oder Chinin, für mindestens 28 Tage vor Tag 1 (oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
2. Proband mit einer Nierenerkrankung als Folge einer malignen Erkrankung.
3. Personen mit akutem Nierenversagen.
4. Proband mit einem Leberfunktionstest (AST, ALT, ALP und TBL) außerhalb des folgenden Bereichs (TBL > 1,5 × ULN, ALT und AST > 2 × ULN und ALP > 3 × ULN) beim Screening oder am Tag -1.
5. Die Probanden haben Serumalbumin < 30 g/L und Hämoglobin < 8 g/dl
6. Der Proband hat in den letzten 28 Tagen keine stabile Dosis Begleitmedikamente eingenommen und/oder hat in den letzten 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der IMP-Gabe mit der Einnahme neuer Medikamente zur Behandlung gleichzeitiger chronischer Erkrankungen begonnen . Geringfügige Dosisanpassungen der regulären Medikamente des Probanden können bis zu 14 Tage vor der IMP-Dosierung nach Rücksprache mit dem Sponsor zulässig sein. Dieses Medikamentenschema sollte sich nicht ändern, während der Proband in die Studie aufgenommen wird.
7. Alle klinisch signifikanten Anomalien in den Ergebnissen der Biochemie, Hämatologie, Gerinnung und Urinanalyse, die nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung des Probanden zusammenhängen, wie vom Prüfer und vom Sponsor beurteilt.