Исследование фармакокинетики у субъектов с почечной недостаточностью (тяжелой и, при необходимости, легкой и умеренной) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек

Критерии включения:

• Субъект будет иметь право на участие в исследовании, если применимы ВСЕ следующие критерии:

Для групп 1, 2, 3 и 4

1. Субъект может предоставить письменное информированное согласие на участие в этом исследовании после прочтения информационного листа участника и формы информированного согласия (ICF) и после возможности обсудить исследование с исследователем или уполномоченным лицом.
2. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от ≥ 18 до 80 лет (включительно) на момент подписания МКФ.
3. По мнению исследователя, субъект способен понять характер исследования и все риски, связанные с участием в исследовании, и готов сотрудничать и соблюдать все ограничения и требования Протокола.
4. Субъекты должны весить не менее 50 кг (110 фунтов) и иметь индекс массы тела от 18 до 35 кг/м2 включительно как на скрининге, так и в день -1.
5. Жизненно важные показатели субъекта должны быть в пределах референтного диапазона для их возраста при скрининге и в день 1. Субъекты должны отдохнуть не менее 5 минут в положении лежа на спине перед измерением артериального давления и пульса. У лиц с нормальной функцией почек нормальным считается артериальное давление в диапазоне от 90 до 145 мм рт. ст. для систолического артериального давления (САД) и от 50 до 95 мм рт. ст. для диастолического артериального давления (ДАД). У лиц с почечной недостаточностью нормальным считается артериальное давление в диапазоне от 90 до 179 мм рт.ст. для САД и от 50 до 105 мм рт.ст. для ДАД. Частота пульса должна быть от 50 до 100 ударов в минуту.
6. Субъекты женского пола не должны быть кормящими и должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и в 1-й день.
7. Субъекты женского пола с потенциалом деторождения и субъекты мужского пола с партнером с потенциальным деторождением должны согласиться использовать 2 эффективных метода контрацепции (у субъектов женского пола один метод должен быть высокоэффективным.

Для группы 1 (субъекты с нормальной функцией почек)

1. Субъекты должны иметь абсолютную рСКФ ≥ 90 мл/мин, что определяется по уравнению MDRD, умножается на индивидуальный BSA в соответствии с уравнением Дюбуа и Дюбуа и делится на 1,73 м2 при скрининге и подтверждается в день 1 (поступление в исследовательский центр). ).
2. Субъекты должны быть в добром здравии и не иметь клинически значимого заболевания или заболевания, по мнению исследователя, основанному на результатах истории болезни, медицинского осмотра, клинических лабораторных анализов (биохимия, гематология, коагуляция и анализ мочи), жизненно важных показателей и 12 отведений. электрокардиограмма (ЭКГ) при скрининге и в день -1.
3. Субъекты с нормальной функцией почек (группа 1) будут подбираться парами по расе, возрасту (± 10 лет субъекта в группе 4), весу (± 10 кг субъекта в группе 4), полу и статусу курения с субъектами с тяжелой почечная недостаточность (группа 4).

Для групп 2–4 (пациенты с почечной недостаточностью)

1. Субъекты должны иметь стабильную почечную недостаточность на основании истории болезни, физического осмотра и результатов клинических лабораторных исследований. Стабильная почечная недостаточность определяется как отсутствие клинически значимого изменения рСКФ в течение 3 или более месяцев до скрининга исследования, как это определено исследователем.
2. Субъекты с почечной недостаточностью должны иметь следующие абсолютные значения рСКФ, определенные по уравнению MDRD, умноженные на индивидуальный BSA в соответствии с уравнением Дюбуа и Дюбуа и разделенные на 1,73 м2 при скрининге и подтвержденные в день 1 (поступление в исследовательский центр) Группа 2: Легкая почечная недостаточность должна иметь абсолютную рСКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин. Группа 3: Умеренная почечная недостаточность должна иметь абсолютную рСКФ от ≥ 30 до < 60 мл/мин. Группа 4: Тяжелая почечная недостаточность должна иметь абсолютную рСКФ. < 30 мл/мин; не на диализе
3. Субъекты должны иметь приемлемое клиническое состояние, по мнению исследователя, основанное на результатах истории болезни, физического осмотра, клинических лабораторных анализов (биохимия, гематология, коагуляция и анализ мочи), показателей жизнедеятельности и ЭКГ в 12 отведениях при скрининге и в день -1.
4. Возраст субъектов в группах 2 и 3 не должен быть более чем на 10 лет моложе самого младшего субъекта в группе 1 или более чем на 10 лет старше самого старшего субъекта в группе 1. Вес субъектов в группах 2 и 3 не должен быть более чем на 20% легче самого легкого субъекта в группе 1 или более чем на 20% тяжелее самого тяжелого субъекта в группе 1.
5. Субъекты с легкой почечной недостаточностью (группа 2) и умеренной почечной недостаточностью (группа 3) будут соответствовать по расе, возрасту, весу и полу субъектам в группе 1 (возраст и вес должны соответствовать критерию включения 4 выше). Нет необходимости сопоставлять субъектов между группами 2 и 3 и группой 1 попарно, но в каждой из групп 2 и 3 должно быть такое же количество представителей каждого пола и каждой расы, как и в группе 1).

Критерий исключения:

• Субъект НЕ будет допущен к участию в этом исследовании, если применим ЛЮБОЙ из следующих критериев:

Для групп 1, 2, 3 и 4

1. Субъекты с известной клинически значимой гиперчувствительностью к MT-7117 или родственным соединениям (или соответствующим вспомогательным веществам). Субъекты, имеющие в анамнезе клинически значимую гиперчувствительность, непереносимость, аллергию или анафилаксию к любому лекарственному соединению, пище или другому веществу, если это не одобрено исследователем и спонсором.
2. Субъекты, которые в настоящее время находятся на диализе.
3. Субъекты, у которых есть какое-либо активное злокачественное новообразование (включая меланому, но исключая базально-клеточную карциному) или значительное злокачественное новообразование в анамнезе (включая меланому).
4. Субъекты, которые ранее участвовали в исследовании с участием MT-7117 в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лекарственного препарата (ИМП) и/или субъекты, которые ранее принимали любой другой исследуемый препарат в течение 2 месяцев или 5 периодов полураспада до первая доза ИМФ, в зависимости от того, что дольше.
5. История или наличие клинически значимых неврологических, гематологических, психиатрических, желудочно-кишечных (включая холецистэктомию), легочных или печеночных заболеваний или других состояний (за исключением почечной недостаточности для групп 2–4), о которых известно, что они влияют на всасывание, распределение, метаболизм или экскреция наркотиков или любое состояние, которое может подвергнуть субъектов повышенному риску, как это определено исследователем.
6. Клинически значимые отклонения ЭКГ в 12 отведениях, включая субъектов со скорректированным интервалом QT с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 450 мс (мужчины) и > 470 мс (женщины), при скрининге или в День -1, подтвержденные повторной оценкой.
7. Субъект принимает неразрешенное сопутствующее лекарство в течение 28 дней (или 5 периодов полураспада препарата, в зависимости от того, что дольше) после приема в День 1. Субъектам с нормальной функцией почек запрещается использовать любые сопутствующие лекарства, если это не согласовано и не согласовано со Спонсором. Для субъектов с почечной недостаточностью разрешены назначенные лекарства или лекарства, отпускаемые без рецепта (OTC) для лечения основных болезненных состояний или хронических заболеваний или расстройств, связанных с почечной недостаточностью, как описано в протоколе. Если субъекты с почечной недостаточностью принимают какое-либо лекарство, не указанное в протоколе, это необходимо обсудить со Спонсором в каждом конкретном случае до включения субъекта в исследование.
8. Субъекты, у которых положительный результат скрининга на наркотики при скрининге или в День 1 (поступление в исследовательский центр), за исключением случаев, когда положительный результат скрининга на наркотики связан с употреблением рецептурных препаратов, одобренным исследователем и спонсором.
9. Субъекты с положительным результатом на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге. Согласие и консультации по этой процедуре будут осуществляться в соответствии со Стандартными операционными процедурами сайта.
10. Субъекты, которые имеют положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), сердцевинное антитело гепатита В (HBcAb) или антитело гепатита С (HCVAb) при скрининге.
11. Острое заболевание или инфекция, незначительные хирургические вмешательства или травма в течение 2 недель до скрининга до введения исследуемого препарата.
12. Субъекты, у которых в анамнезе была трансплантация почки, другого органа или костного мозга.
13. Субъекты, у которых в анамнезе были серьезные операции в течение 3 месяцев до 1-го дня.
14. Субъекты, которые имеют в анамнезе синдром удлиненного интервала QT или сердечную бради-тахи-аритмию.
15. Донорство 1 или более единиц крови (≥ 450 мл) за 3 месяца до скрининга или плазмы за 7 дней до скрининга или тромбоцитов за 6 недель до скрининга или намерение сдать кровь в течение 3 месяцев после окончательного наблюдения оценка вверх.
16. Субъекты, которые употребляли лакрицу, грейпфрут или грейпфрутовый сок, апельсин или связанные с ними продукты в течение 7 дней до исследуемого лечения в День 1.
17. Субъекты, которые являются курильщиками или употребляют табак или никотинсодержащие продукты (нюхательный табак, жевательный табак, сигареты, сигары, трубки, электронные сигареты или продукты, заменяющие никотин), и в настоящее время выкуривают более 10 сигарет или эквивалента в день или не могут или не хотят бросить За 4 часа до приема до 6 часов после приема.
18. Субъекты, которые не желают воздерживаться от потребления кофеина и метилксантина (например, кофе, чая, колы, энергетических напитков или шоколада) за 36 часов до дня 1 до завершения оценок после лечения в день 4 и в течение 36 часов. перед повторным посещением/посещением EoS на 8-й день.
19. Субъекты, которые регулярно или в среднем выпивают более 21 единицы (168 г) алкоголя для мужчин или 14 единиц (112 г) для женщин в неделю (1 единица эквивалентна 8 г алкоголя).
20. Субъекты с любым другим состоянием или причиной, которые, по мнению Исследователя или Спонсора, могут сделать субъекта непригодным для регистрации.
21. Субъекты с положительным результатом теста на коронавирусную болезнь 2019 года при скрининге или в день -1.
22. Субъект с наличием поражения кожи, подозрительного на диспластический невус, или в анамнезе гистологически доказанный диспластический невус.

Группа 1 (субъекты с нормальной функцией почек):

(1) Субъекты с аспартатаминотрансферазой (AST), аланинаминотрансферазой (ALT), гамма-глутамилтранспептидазой (GGT) или уровнем общего билирубина (TBL) > 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN) во время скрининга или в день 1.

Для групп 2, 3 и 4 (пациенты с почечной недостаточностью)

1. Одновременное использование лекарственных средств, влияющих на рСКФ, таких как цефалоспориновые антибиотики, аскорбиновая кислота, триметоприм, циметидин или хинин, в течение как минимум 28 дней до 1-го дня (или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше).
2. Субъект с заболеванием почек, вторичным по отношению к злокачественному новообразованию.
3. Субъекты с острой почечной недостаточностью.
4. Субъект с любым тестом функции печени (АСТ, АЛТ, ЩФ и ТБЛ) из следующего диапазона (ТБЛ > 1,5 × ВГН, АЛТ и АСТ > 2 × ВГН и ЩФ > 3 × ВГН) при скрининге или в День -1.
5. Субъекты имеют сывороточный альбумин <30 г/л и гемоглобин <8 г/дл.
6. Субъект не принимал стабильную дозу сопутствующих лекарств в течение предыдущих 28 дней и/или начал принимать новые лекарства для лечения сопутствующих хронических состояний в предыдущие 28 дней (или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше) до введения дозы ИМП. . Незначительные корректировки дозы обычного лекарства субъекта могут быть разрешены за 14 дней до дозирования ИЛП после консультации со Спонсором. Этот режим лечения не должен меняться, пока субъект включен в исследование.
7. Любые клинически значимые отклонения, кроме тех, которые связаны со степенью почечной недостаточности субъекта, в результатах биохимии, гематологии, коагуляции и анализа мочи по оценке Исследователя и Спонсора.