Sicurezza, farmacocinetica, farmacocinetica, attività clinica di KT-333 in pazienti adulti con linfoma refrattario, leucemia linfocitica granulare a grandi dimensioni, tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Solo fase 1a: linfomi confermati istologicamente o patologicamente (inclusi linfomi di Hodgkin, a cellule B, a cellule T, a linfociti piccoli o a cellule NK e LGL-L) e tumori solidi ad eccezione della leucemia linfocitica cronica (LLC) Nota: pazienti con NHL indolente e piccolo linfoma linfocitico (SLL) sono ammissibili solo se non richiedono una terapia citoriduttiva immediata o se non sono disponibili trattamenti con potenziale beneficio.
2. Solo fase 1b: PTCL, CTCL, LGL-L confermato istologicamente o patologicamente [LGL-L a cellule T o disturbo linfoproliferativo cronico delle cellule NK (CLPD-NK)] o tumori solidi.
3. Tessuto tumorale fresco o archiviato in formalina fissata in paraffina (FFPE) o 15 vetrini preferibilmente raccolti entro 6 mesi o 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio (rispettivamente per i pazienti con linfoma e tumore solido).
4. Solo fase 1a: linfoma e tumore solido: malattia recidivante e/o refrattaria ad almeno 2 precedenti trattamenti sistemici standard di cura o per i quali non sono disponibili terapie standard.
5. Fase 1a: LGL-L: malattia recidivante e/o refrattaria ad almeno 1 precedente trattamento sistemico standard di cura o per la quale non sono disponibili terapie standard.
6. Solo fase 1b: tutti i tipi di malattia: malattia recidivante e/o refrattaria ad almeno 1 precedente trattamento standard sistemico di cura o per la quale non sono disponibili terapie standard.

7. Solo pazienti LGL-L (criteri specifici per ematologia):

   • Uno dei seguenti:

     • Neutropenia grave < 500/mm3, o,
     • Anemia sintomatica e/o,
     • Anemia trasfusione-dipendente.
   • ANC ≥ 200/μL allo screening e C1D1 (pre-dose)
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (valutata ≥ 7 giorni dopo l'ultima trasfusione piastrinica in pazienti con trombocitopenia che richiedono piastrine).

8. Solo pazienti LGL-L (caratteristiche della malattia al basale):

   • Popolazione di cellule CD3+CD8+ >650/mm3;
   • popolazione CD3+CD8+CD57+ >500/mm3;
   • Presenza di un recettore clonale delle cellule T (entro 1 mese dalla diagnosi);
   • Nota: i pazienti con T-LGLL possono essere inclusi con l'approvazione PI anche se la popolazione di cellule CD3+CD8+ è <650/mm3 o la popolazione di cellule CD3+CD8+CD57+ è <500/mm3, sebbene sia richiesto +TCR;
   • È consentito anche Natural-Killer (NK) LGL, a condizione che sia presente una popolazione di cellule NK clonali con >500 cellule/mm3
9. Solo PTCL e tumori solidi: malattia misurabile allo screening. I pazienti con tumore solido con malattia non misurabile sono ammessi nella Fase 1a
10. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2 allo screening e C1D1 (pre-dose).
11. Adeguata funzionalità del midollo osseo allo screening e C1D1 (pre-dose) per tutti i pazienti ad eccezione di quelli con LGL-L Adeguata funzionalità degli organi epatici/renali allo screening e C1D1 (pre-dose) per tutti i pazienti. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata del trattamento in studio e 6 mesi dopo l'ultima dose di KT333.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o sospetto di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
2. Diagnosi di leucemia linfocitica cronica (LLC).
3. - Storia di o tumore maligno concomitante attivo diverso da linfoma o tumori solidi a meno che il paziente non sia libero da malattia da ≥ 2 anni.
4. - Il paziente non si è ripreso da alcun evento avverso (EA) clinicamente significativo dei trattamenti precedenti al basale di pretrattamento o al Grado 1 prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Funzione cardiovascolare instabile in corso.
6. Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche meno di 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Precedente trapianto allogenico emopoietico o di midollo osseo.