Efficacia dell'uso della vasopressina come vasocostrittore primario nei pazienti critici

1.2 Ipotesi – Revisione della letteratura Il trattamento dello shock circolatorio dovuto a vasoparalisi nei pazienti critici si basa sulla somministrazione di liquidi e vasopressori. Negli ultimi anni è stato raccomandato di aggiungere un nuovo vasopressore, la vasopressina, ai pazienti settici che necessitano di dosi da basse a moderate di noradrenalina per ridurre gli effetti negativi delle catecolamine circolanti in concentrazioni elevate. Lo scopo del presente studio è quello di indagare il grado di miglioramento del fallimento multiorganico nei pazienti con una somministrazione precoce di vasopressina (come primo farmaco vasocostrittore) rispetto alla noradrenalina sull'esito dei pazienti critici che necessitano di supporto emodinamico con farmaci vasoattivi.

La vasopressina è un peptide endogeno che attraverso i recettori V1 provoca una vasocostrizione selettiva negli organi non vitali e aumenta il flusso sanguigno al miocardio e al cervello. La vasopressina attraverso i recettori V2 provoca vasodilatazione nei vasi coronarici e cerebrali.

La noradrenalina (o noradrenalina) "è un potente vasocostrittore periferico che agisce sia sui substrati arteriosi che venosi (effetto alfa-adrenergico) e come stimolatore inotropo cardiaco. Questi effetti determinano un aumento della pressione arteriosa sistemica e del flusso sanguigno nelle arterie coronarie”.

Diversi studi hanno dimostrato che l’aggiunta di vasopressina può consentire di ridurre la dose totale di norepinefrina/noradrenalina. Si ritiene che i livelli di vasopressina aumentino nella fase iniziale dello shock in risposta all'ipotensione, ma poi diminuiscano nelle successive 48-72 ore, determinando un relativo deficit di vasopressina. Tuttavia, un’analisi di sottogruppi nel Vasopressin and Septic Shock Trial (VASST) ha mostrato livelli basali di vasopressina estremamente bassi in pazienti con shock settico, quindi la mancanza di vasopressina è ovvia. Allo stesso tempo, la stessa sottoanalisi ha riscontrato un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti trattati con vasopressina quando la dose di norepinefrina era inferiore a 15 μg/min.

Due ulteriori studi hanno dimostrato che l’inizio della vasopressina molto presto (entro quattro ore dall’inizio del trattamento con noradrenalina) in combinazione con noradrenalina: ha consentito il raggiungimento e il mantenimento più precoce della pressione arteriosa media, ha migliorato la funzione degli organi e ha portato a una degenza ospedaliera più breve rispetto alla noradrenalina. Rydz et al., hanno dimostrato che un inizio precoce della vasopressina (entro 7,3 ore dall’inizio della noradrenalina) era associato a una maggiore probabilità che i pazienti mostrassero un miglioramento nel punteggio di insufficienza multiorgano e/o nella sopravvivenza rispetto a quelli che avevano avuto un ritardo nell’iniziare la vasopressina.

L'effetto della somministrazione di vasopressina come primo farmaco vasocostrittore sembra quindi non essere stato valutato finora, mentre, al contrario, la letteratura stima l'effetto dell'inizio della vasopressina in pazienti che ricevono dosi da basse a moderate di noradrenalina. Secondo i dati esistenti, sembra che la carenza di vasopressina possa verificarsi già nelle prime fasi dello shock settico. Inoltre, non è stato valutato l’effetto della vasopressina sui pazienti con shock distributivo diverso dai pazienti settici, come i pazienti con una risposta infiammatoria sistemica come conseguenza di un danno cerebrale (ischemia, emorragia cerebrale, trauma cranico).

Per questo motivo, il presente studio indagherà l'effetto di un protocollo di inizio precoce con vasopressina (come primo farmaco vasocostrittore) sul grado di miglioramento dell'insufficienza multiorgano e anche sul decorso della sepsi (se in pazienti settici) rispetto all'inizio precoce di noradrenalina. come primo farmaco vasocostrittore nei pazienti emodinamicamente instabili.

1.3 Obiettivi di ricerca dello studio

Primario:

I. L'endpoint primario dello studio è indagare l'effetto della somministrazione precoce di vasopressina come primo farmaco vasocostrittore seguito da noradrenalina in pazienti emodinamicamente instabili a causa di shock circolatorio sul grado di miglioramento dell'insufficienza multiorgano come indicato dal Sequential Organ Failure Score ( SOFA)) rispetto ai pazienti nei quali la vasopressina viene iniziata dopo la noradrenalina, secondo le linee guida esistenti. Il grado di insufficienza multiorgano sarà valutato registrando il grado di insufficienza multiorgano valutato mediante il punteggio SOFA. La registrazione verrà effettuata nei giorni 0/ 3/ 5/ 7/ 10.

Secondario I. Durata della somministrazione di vasocostrittori, dose massima giornaliera. II. Valutazione del decorso della sepsi [registrazione dei globuli bianchi, della proteina C-reattiva (CRP), della procalcitonina (PCT)]. La registrazione verrà effettuata nei giorni 0/3/5/7/10.

III. Analisi di laboratorio di urea - creatinina - transaminasi - enzimi occlusivi - bilirubina totale - CPK-piastrine e coagulazione nei giorni 0/ 7/ 14/ 28.

IV. Valori di troponina e peptide natriuretico cerebrale B (BNP) ai giorni 0/ 3 / 5 / 7. V. Gravità della compromissione renale basata sui criteri KDIGO 2022 al 3° - 7° - 14° - 28° giorno di ricovero.

VI. Equilibrio dei liquidi nei primi 5 giorni. VIII. Necessità di utilizzare l'emodialisi veno-venosa. IX. Giorni di ventilazione meccanica. X. Numero di episodi settici a 28 giorni. XI. Durata totale della degenza in terapia intensiva XII. Mortalità (28 giorni, terapia intensiva)

XIII. Registrazione di complicazioni come:

A) Alterazioni elettrocardiografiche ischemiche. B) Aritmie (tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale, flutter atriale).

C) Incidenza di ileo paralitico, episodi di colite ischemica (feci emorragiche, segni di colite ischemica e necessità di colonscopia).

D) Ischemia degli arti (quante dita sono ischemiche, dove, in che misura). 1.4 Disegno dello studio Studio randomizzato. 1.5 Popolazione in studio Pazienti ricoverati nell'Unità di Terapia Intensiva, sotto supporto ventilatorio meccanico e con insufficienza circolatoria e che necessitano di somministrazione di farmaci vasocostrittori.

2. METODI

1. Progettazione – Protocollo di studio

La metodologia da seguire sarà il confronto tra 2 coorti di pazienti:

io. Il gruppo (braccio 1) dove verrà somministrata per prima la vasopressina (1 amp in 50 mlN/S) (1° vasocostrittore) fino a una dose massima di 0,03 UI/min (2,3 ml/h) per il trattamento dell'instabilità emodinamica. Quindi, se il paziente rimane instabile, verrà iniziata la noradrenalina (2° vasocostrittore). La dose di vasopressina non verrà aumentata oltre il limite sopra indicato.

ii. Nel gruppo (braccio 2) in cui il trattamento dell'instabilità emodinamica verrà effettuato somministrando prima noradrenalina (1° vasocostrittore) fino a 0,5 mcg/kg/min e poi, se il paziente è ancora instabile, aggiungendo vasopressina (2° vasocostrittore) ad una dose massima di 0,03 UI/min (2,3 ml/h). Se l’instabilità emodinamica persiste, il trattamento comporterà un ulteriore aumento della dose di noradrenalina.

L’obiettivo è raggiungere una pressione sanguigna media di 65-75 mmHg. In ciascun paziente, la riduzione dell'escalation verrà applicata per prima al 2° farmaco vasocostrittore utilizzato nel braccio a cui appartiene e il 1° farmaco vasocostrittore verrà ridotto per ultimo. Nel caso in cui a un paziente sia necessario somministrare nuovamente un vasocostrittore (se è stato scompensato), il primo vasocostrittore da utilizzare sarà il primo vasocostrittore somministrato nel braccio a cui appartiene.

2.1 Criteri di inclusione Tutti i pazienti che presentano instabilità emodinamica e shock distributivo e richiedono la somministrazione di farmaci vasocostrittori dopo la rianimazione iniziale. I pazienti includono quelli con shock settico o reazione infiammatoria sistemica come conseguenza di una lesione cerebrale (ischemia, emorragia cerebrale, trauma cranico).

2.2 Criteri di esclusione

I pazienti esclusi da questo studio sono i seguenti:

• Pazienti di età inferiore a 18 anni.
• Insufficienza cardiaca nota (frazione di eiezione <35%)
• Infarto miocardico acuto recente
• Embolia polmonare 3. Questioni etiche Questo studio clinico sarà condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e sarà effettuato dopo l'approvazione del Comitato Etico Scientifico dell'Ospedale Generale Universitario di Larissa.

Per quanto riguarda la protezione dei dati personali dei pazienti, si sottolinea esplicitamente e categoricamente che la loro riservatezza e protezione saranno garantite. Lo studio sarà condotto rispettando l'anonimato dei pazienti partecipanti, coprendo i nomi completi con numeri arabi (es. Paziente 1, 2, ecc.). Le uniche persone che sapranno quale partecipante corrisponde a quale numero saranno i ricercatori dello studio. Infine, per l'inclusione nello studio verrà ottenuto il consenso dell'individuo - o in caso di incapacità dell'individuo - il consenso dei parenti più prossimi.

4. RACCOLTA DATI

Durante la raccolta dei dati verranno effettuati i seguenti controlli:

• Caratteristiche demografiche (Età/Sesso/Indice di massa corporea).
• Comorbilità. (Indice di comorbidità di Charlson - CCI)
• Causa del ricovero in terapia intensiva.
• Punteggio APACHE II (Fisiologia acuta e valutazione della salute cronica II).
• Punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) nei giorni 0 /3/ 5/ 7/ 10.
• Decorso dell'acido lattico nei primi 7 giorni (valore massimo alle 24 ore).
• La concentrazione di ossigeno nel sangue venoso (SvO2) cambia nei primi 7 giorni (valore massimo a 24 ore).
• Pressione arteriosa media (valore medio alle 24 ore).
• Produzione urinaria media giornaliera.
• Valori di funzionalità renale nei giorni (misurazione della creatinina) 0 / 3/ 5/ 7/ 10/ 14 / 28.
• Valori biochimici epatici nei giorni 0 / 3/ 5/ 7 / 10 / 14/ 28.
• Sodio nei giorni 0/ 3/ 5/ 7/ 10/ 14/ 28.
• Punteggio SOFA nei giorni 0/ 3/ 5/ 7/ 10.
• Misurazione dell'albumina 0/ 3/ 5 / 7/ 10.
• Dose cumulativa/dose massima di vasopressina e noradrenalina nei giorni di ricovero e al giorno per i primi 10 giorni di ricovero.
• Giorni di somministrazione del vasocostrittore e registrazione del giorno di sospensione del secondo vasocostrittore.
• Giorni senza supporto renale meccanico durante il periodo di 28 giorni (giorni liberi da CRRT).
• Giorni fuori dallo stadio III, secondo AKI, insufficienza renale (d28).
• Eventi avversi (eventi cardiovascolari, aritmie, ischemia degli arti, ischemia intestinale).
• Mortalità a 28 giorni.
• Mortalità in terapia intensiva. 5. RISULTATI ATTESI Miglioramento dell'insufficienza multiorgano in pazienti con insufficienza circolatoria secondaria a shock utilizzando un protocollo di somministrazione di farmaci vasocostrittori in cui la vasopressina viene iniziata come primo vasocostrittore seguita dalla noradrenalina, rispetto all'inizio della noradrenalina come vasocostrittore primario.