Rilonacept in soggetti con sarcoidosi cardiaca

Criteri di inclusione:

1. In grado di comprendere e disposto a firmare un ICF e a rispettare le restrizioni e i requisiti dello studio
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 80 anni

3. I soggetti di sesso femminile devono essere:

   • in postmenopausa, definita come almeno 12 mesi dopo la cessazione delle mestruazioni (senza una causa medica alternativa), oppure
   • permanentemente sterile dopo isterectomia documentata, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube, o avendo un partner maschile sottoposto a vasectomia come affermato dal soggetto, oppure
   • non in gravidanza, non in allattamento e che hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino [IUD] o metodi a doppia barriera come preservativo più diaframma o diaframma più spermicida o preservativo più spermicida) dalla visita di screening 1 fino alla 5 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio, se sessualmente attivi.
4. I soggetti di sesso maschile devono essere sottoposti a vasectomia documentata o devono utilizzare metodi contraccettivi a doppia barriera (come preservativo più diaframma o diaframma più spermicida o preservativo più spermicida) o utilizzare preservativi più contraccettivi ormonali o preservativi più IUD con le loro partner potenzialmente fertili dalla randomizzazione a 3 mesi dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo di tempo.

5. Ha completato le vaccinazioni raccomandate secondo le attuali linee guida prima della prima dose del farmaco in studio

   Criteri di inclusione cardiaca:

6. Ha una diagnosi di sarcoidosi cardiaca secondo la dichiarazione di consenso degli esperti della Heart Rhythm Society (HRS) sulla diagnosi e la gestione delle aritmie associate alla sarcoidosi cardiaca o la linea guida della Japanese Circulation Society 2016 sulla diagnosi e il trattamento della sarcoidosi cardiaca (Terasaki 2019).
7. Tre o più segmenti di captazione attiva di FDG alla PET entro 8 settimane dalla randomizzazione, nonostante la terapia standard
8. Disposto a indossare un monitor del ritmo cardiaco ambulatoriale nei punti temporali specificati

Criteri di esclusione

1. Incapace o non disposto a fornire il consenso informato
2. Peso >380 libbre (172 chilogrammi)
3. Donne in gravidanza o in allattamento o donne in età fertile che rifiutano di utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace e accettabile dal punto di vista medico durante lo studio
4. Si prevedeva di iniziare una terapia con antagonisti del TNF-α nel corso dello studio.
5. Nota claustrofobia o difficoltà nel completare le precedenti procedure di scansione PET
6. Diametro telesistolico ventricolare sinistro (LVESD) > 60 mm all'ecocardiogramma
7. Altri disturbi immunitari sistemici o altri disturbi che richiedono un trattamento con immunomodulatori o immunosoppressori
8. Ha ricevuto, o è previsto che lo riceva dopo la randomizzazione, supporto circolatorio meccanico
9. Malattia congenita, valvolare e/o coronarica che potrebbe spiegare la gravità della disfunzione cardiaca
10. Ipersensibilità nota al rilonacept (KPL-914) o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti

11. Soddisfa i seguenti criteri per la tubercolosi:

    1. Storia di tubercolosi attiva prima dello screening OPPURE
    2. Storia di tubercolosi latente che non è stata adeguatamente trattata prima dello screening OPPURE
    3. Segni o sintomi suggestivi di tubercolosi attiva (ad esempio, nuova tosse di durata >14 giorni o un cambiamento nella tosse cronica, febbre persistente, perdita di peso involontaria o sudorazione notturna) previa revisione dell'anamnesi e/o esame fisico allo screening OPPURE
    4. Contatto stretto recente con una persona affetta da tubercolosi attiva OPPURE
    5. Risultati positivi o indeterminati del test IGRA (Interferon Gamma Release Assay) o risultati di un altro test positivo per la tubercolosi allo screening basato sulla pratica clinica locale accettabile

12. Uso delle seguenti terapie immunosoppressive o immunomodulatorie (vedere anche il paragrafo 5.6 "Terapia precedente e concomitante") entro il periodo precedente alla randomizzazione come definito di seguito per ciascuna classe o categoria di farmaci:

    1. AUMENTO della dose del farmaco immunosoppressore/immunomodulatore esistente o INIZIO di un nuovo farmaco immunosoppressore/immunomodulante nel mese precedente o SÌ o DOPO la data dell'idoneità/scansione FDG-PET al basale fino alla data di randomizzazione.
    2. Anakinra entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio; canakinumab nelle 8 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio; abatacept entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
    3. Inibitori del TNF entro 2-8 settimane o 5 emivite (etanercept entro 2 settimane; infliximab, certolizumab, golimumab o adalimumab entro 8 settimane) prima della prima dose del farmaco in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo.
    4. Rituximab nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, a meno che i livelli di cellule B CD20+ non siano stati valutati e siano tornati alla normalità.
    5. Ciclosporina A (CsA) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
13. Ha ricevuto qualsiasi prodotto sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (se l'emivita è nota) di un prodotto sperimentale (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio
14. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, ad eccezione degli studi osservazionali
15. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >170 mmHg e pressione arteriosa diastolica >110 mmHg
16. Malattia della tiroide non controllata (TSH sierico < 0,1 mU/L o > 10 mU/L)
17. Diabete mellito non controllato (glicemia > 180 mg/dl a digiuno o HbA1c > 8%)
18. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) (eGFR) <30 ml/min
19. Intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima dello screening o intervento chirurgico maggiore pianificato entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio.
20. Organi trapiantati (ad eccezione del trapianto di cornea eseguito più di 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio).
21. Infezione attiva grave, ricorrente o cronica (a discrezione del PI) o qualsiasi episodio di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con un ciclo di antibiotici per via endovenosa entro 12 settimane prima dello screening. Sono esclusi dallo studio anche i soggetti con una storia di grave infezione opportunistica (a discrezione del PI).
22. Alto rischio di infezione (ad esempio, storia di disturbo da immunodeficienza ereditaria o acquisita), storia di una protesi articolare infetta in qualsiasi momento con la protesi ancora in situ, ulcere alle gambe, catetere urinario a permanenza o infezioni toraciche persistenti o ricorrenti.

23. Infezione cronica attiva da HBV, definita come:

    1. Positivo all'antigene di superficie dell'HBV
    2. Positivo agli anticorpi anti-core dell'HBV ma negativo agli anticorpi anti-superficie
24. Presenza di sintomi indicativi di infezione da COVID-19 (a discrezione del PI), a meno che un test PCR per COVID-19 sia stato segnalato come negativo nei 7 giorni precedenti o sia stato acquisito prima della randomizzazione.
25. Storia di cancro negli ultimi 5 anni dallo screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare e squamoso della pelle o del carcinoma in situ della cervice trattato e considerato guarito.

26. I risultati dei test di laboratorio di screening soddisfano uno dei seguenti criteri:

    1. Livello di emoglobina < 8,0 g/dl
    2. Conta leucocitaria < 3,0 × 103/μL
    3. Conta dei neutrofili <1,5 × 103/μL
    4. Conta piastrinica < 100 × 103/μL
    5. Livello di bilirubina totale > 1,5 × ULN a meno che i risultati del test non siano coerenti con quelli della sindrome di Gilbert
    6. Valori AST o ALT > 2 × ULN
27. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione del prodotto in studio o con l'interpretazione della sicurezza del soggetto o confondere i risultati dello studio