Temozolomide adiuvante ± acido 5-aminolevulinico + sistema di terapia sonodinamica a ultrasuoni a bassa intensità diffusa per glioblastoma di nuova diagnosi

Criteri di inclusione:

1. Il paziente deve fornire il consenso informato, dichiarando di comprendere le procedure e la natura sperimentale del trattamento dello studio, e la disponibilità a rispettare i requisiti dello studio
2. Età ≥ 18 e ≤ 80 anni
3. Stato di performance WHO di ≤ 2 allo screening
4. Glioblastoma di nuova diagnosi istologicamente provato (criteri WHO 2021), assenza di mutazione IDH dimostrata da colorazione IDH1 R132H negativa all'immunoistochimica
5. Pazienti con GBM che non mostrano progressione di malattia dopo craniotomia e TMZ/RT. Nota: i pazienti devono aver subito una resezione tumorale precedente nella misura fattibile in sicurezza (non sono eleggibili solo le biopsie)
6. Completamento della chemioradioterapia consistente in radioterapia (30 x 20 Gy, o regime equivalente, es 33 x 18 Gy), con ≥ 90% della dose di radioterapia pianificata somministrata e chemioterapia concomitante con TMZ (75 mg/m2), >66% delle dosi pianificate somministrate
7. Qualsiasi tossicità attribuibile alla chemioradioterapia recentemente completata deve essere risolta al livello basale del paziente o ≤ Grado 2 (eccetto alopecia o linfopenia)
8. Adeguata funzione midollare e d'organo, definita dai seguenti valori di laboratorio: A. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/mm3 B. Conta piastrinica ≥ 50.000 cellule/mm3 C. Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl D. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 x limite superiore normale (ULN) E. Bilirubina totale ≤ 3 x ULN (a meno della sindrome di Gilbert, allora i pazienti possono essere eleggibili se la bilirubina sierica totale è ≤ 5,0 x ULN o la bilirubina diretta è ≤ 3 x ULN) F. Clearance della creatinina (CrCl) stimata dall'equazione di Cockcroft-Gault di ≥ 50 ml/min
9. Adeguata funzione coagulativa definita come PT (tempo di protrombina)/PTT (tempo di tromboplastina parziale) definito come risultati entro i valori normali dell'istituto o non considerati clinicamente significativi <1,5 x ULN
10. Donne non gravide, non che allattano, che sono in postmenopausa, sterili chirurgicamente (legatura tubarica bilaterale con intervento almeno 6 settimane prima dell'inizio dello studio o isterectomia), o che accettano di utilizzare metodi contraccettivi efficaci come definiti dal protocollo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultimo trattamento sperimentale, vedi Appendice 1. Postmenopausa è definita come almeno 12 mesi di amenorrea naturale spontanea e una concentrazione sierica di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/L, o almeno 6 settimane dopo menopausa chirurgica (ovariectomia bilaterale). Vedi Appendice 1, le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato menopausale è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi ormonali non estrogenici altamente efficaci se desiderano continuare la loro HRT durante lo studio. Altrimenti, devono sospendere la HRT per consentire la conferma dello stato postmenopausale prima dell'arruolamento nello studio
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico per gonadotropina corionica umana (hCG) negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione di 5-ALA
12. I pazienti maschi devono essere sterili chirurgicamente (cioè, 3 mesi dopo vasectomia) o disposti a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera altamente efficace (es. preservativo maschile con diaframma o preservativo maschile con cappuccio cervicale) per la durata dello studio e per almeno 30 giorni dopo il trattamento SDT. I pazienti maschi non devono donare sperma dal momento della somministrazione del farmaco dello studio fino a 30 giorni dopo il trattamento SDT
13. Nessun trattamento antitumorale durante il setting adiuvante dopo il completamento della radioterapia con qualcosa di diverso dal temozolomide il Giorno 2 (+/-1 giorno) per 5 giorni secondo la Scheda Tecnica (PI) approvata

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi componente del tumore in sede sottotentoriale (sono esclusi tumori cerebellari o del tronco encefalico)
2. Malattia biemisferica o tumori che coinvolgono il corpo calloso bilaterale, o carico di malattia che coinvolge il tronco encefalico o il cervelletto basato sul potenziamento post-gadolinio alla risonanza magnetica
3. Malattia multicentrica (con o senza potenziamento) o malattia multifocale (definita come 2 aree separate di potenziamento del contrasto che misurano almeno 1 cm che non sono contigue e non possono essere comprese nel campo di sonicazione su soppressione del liquido (FLAIR) o iperintensità T2
4. Malattia leptomeningea
5. Diagnosi di gliosarcoma da istopatologia Intenzione di sottoporsi a trattamento con campi di trattamento tumorale (TTF) in qualsiasi momento durante lo studio, l'uso prima dello screening è permesso
6. Uso di corticosteroidi > 4 mg/giorno di desametasone (o equivalente), la dose di steroidi deve essere stabile o in diminuzione per ≥1 settimana prima della randomizzazione
7. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica o ricevere agenti di contrasto a base di gadolinio (Gd)
8. Ipersensibilità a 5-ALA o porfirine
9. Dimensione della testa del paziente > 16,6 cm in larghezza (larghezza massima della testa, sopra le orecchie) e > 21,3 cm in lunghezza (da davanti a dietro) per garantire l'adattamento all'interno dell'array trasduttore del casco
10. Void/difetti del cranio > 10 mm di diametro se il difetto è aperto, o > 14 mm se il difetto è coperto con copertura foro di trépanazione in titanio, rete di titanio, o hardware di riparazione simile. Nota, gli impianti sonolucenti Longeviti Neuro Solutions o altri dovrebbero essere trattati come difetti aperti e quindi non possono superare i 10 mm di diametro
11. Ictus emorragico o ischemico (inclusi attacchi ischemici transitori) e sanguinamento del sistema nervoso centrale nei precedenti 6 mesi che non sono correlati alla chirurgia del glioma. La storia di precedente sanguinamento intratumorale prima dello screening non è un criterio di esclusione; tuttavia, i pazienti con una storia di precedente sanguinamento intratumorale o intracranico subiranno una TC cranio senza contrasto per escludere sanguinamento acuto
12. Storia di qualsiasi glioma, una neoplasia maligna concomitante, o neoplasia maligna entro 3 anni dalla randomizzazione, a meno che la terapia definitiva sia completata, con l'eccezione di carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare, carcinoma superficiale della vescica, o carcinoma in situ della cervice o della mammella che ha completato la terapia curativa
13. Pazienti che hanno edema cerebrale clinicamente significativo che richiede intervento urgente (es. chirurgia, inizio di steroidi, dosi crescenti di steroidi)
14. Pazienti con rapido deterioramento clinico che, a giudizio dello sperimentatore, è probabile che peggiori durante il primo ciclo di trattamento
15. Qualsiasi trattamento precedente per il glioma, oltre alla resezione chirurgica, e chemioradioterapia con TMZ. TTF è permesso prima dell'ingresso nello studio. Agenti utilizzati per diagnosi, imaging o visualizzazione, anche se sperimentali, non sono esclusivi. Trattamenti esclusivi includerebbero, ma non sono limitati a: A. Radiochirurgia stereotassica B. Posizionamento di wafer Gliadel® (carmustina; BCNU) C. Qualsiasi altro trattamento intratumorale o intracavitario, D. Ricezione di altre chemioterapie, bevacizumab, immunoterapia (incluso vaccino) o agenti sperimentali
16. Tipi acuti o cronici di porfiria
17. Disturbo gastrointestinale che influisce negativamente sull'assorbimento
18. Epatite B o C attiva nota (Nota: il test non è richiesto)
19. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota (Nota: il test non è richiesto)
20. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico per GBM. (Gli studi osservazionali sono consentiti)
21. Incapacità di evitare farmaci fototossici (es. erba di San Giovanni, griseofulvina, diuretici tiazidici, sulfoniluree, fenotiazine, sulfamidici, chinoloni e tetracicline) per 24 ore prima e dopo la somministrazione di 5-ALA
22. Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave o non controllata che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio (es. malattia polmonare clinicamente significativa, malattia cardiaca, disturbo psichiatrico o neurologico clinicamente significativo, infezione attiva o non controllata)
23. Donne che sono gravide o che allattano
24. Pazienti con una condizione che lo Sperimentatore ritiene interferirebbe con la capacità di fornire consenso informato o di rispettare le istruzioni dello studio, o che potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere il paziente a rischio indebito