Adjuvantes Temozolomid ± 5-Aminolävulinsäure + Niedrigintensives diffuses Ultraschall-Sonodynamisches Therapiesystem für neu diagnostiziertes Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Patient muss eine Einwilligungserklärung nach Aufklärung unterzeichnen, die das Verständnis der Verfahren und der experimentellen Natur der Studienbehandlung bestätigt sowie die Bereitschaft zur Einhaltung der Studienanforderungen
2. ≥ 18 und ≤ 80 Jahre alt
3. WHO-Leistungsstatus von ≤ 2 beim Screening
4. Neu diagnostiziertes histologisch nachgewiesenes Glioblastom (WHO-Kriterien 2021), Fehlen einer IDH-Mutation nachgewiesen durch negative IDH1 R132H-Färbung in der Immunhistochemie
5. GBM-Patienten ohne Krankheitsprogress nach Kraniotomie und TMZ/RT. Hinweis: Patienten müssen eine vorherige Tumoresektion in sicher machbarem Umfang durchgeführt haben (nur Biopsie nicht eligible)
6. Abschluss einer Chemostrahlentherapie bestehend aus Strahlentherapie (30 x 20 Gy oder äquivalentes Schema, z.B. 33 x 18 Gy) mit ≥ 90 % der geplanten Strahlentherapiedosis und begleitender TMZ-Chemotherapie (75 mg/m2), >66 % der geplanten Dosen verabreicht
7. Jede Toxizität, die der kürzlich abgeschlossenen Chemostrahlentherapie zuzuschreiben ist, muss auf das Ausgangsniveau des Patienten oder ≤ Grad 2 zurückgegangen sein (außer Alopezie oder Lymphopenie)
8. Ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, definiert durch folgende Laborwerte: A. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/mm3 B. Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm3 C. Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl D. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5 x oberer Grenzwert (ULN) E. Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN (außer beim Gilbert-Syndrom, dann können Patienten eligible sein wenn Gesamtbilirubin ≤ 5,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 3 x ULN) F. Kreatinin-Clearance (CrCl) geschätzt nach Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min
9. Ausreichende Gerinnungsfunktion definiert als PT (Prothrombinzeit)/PTT (partielle Thromboplastinzeit) entweder innerhalb normaler institutionsspezifischer Werte oder nicht klinisch signifikant <1,5 x ULN
10. Nicht-schwangere, nicht-stillende Frauen, die postmenopausal, chirurgisch steril (bilaterale Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Studienbeginn oder Hysterektomie) sind oder die wirksame Verhütungsmethoden gemäß Protokoll während der Studie und für 30 Tage nach der letzten experimentellen Behandlung anwenden, siehe Anhang 1. Postmenopausal definiert als mindestens 12 Monate natürliche spontane Amenorrhoe und Serum-FSH-Konzentration ≥ 40 IE/L oder mindestens 6 Wochen nach chirurgischer Menopause (bilaterale Ovarektomie). Siehe Anhang 1, Frauen unter HRT, deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine nicht-östrogenbasierte hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor Studieneinschluss zu bestätigen
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten 5-ALA-Gabe einen negativen Serum-hCG-Schwangerschaftstest haben
12. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein (d.h. mindestens 3 Monate nach Vasektomie) oder während der Studie und mindestens 30 Tage nach SDT-Behandlung eine hochwirksame Doppelbarriere-Verhütungsmethode (z.B. Kondom mit Diaphragma oder Kondom mit Portiokappe) anwenden. Männliche Patienten dürfen von der Studienmedikamentengabe bis 30 Tage nach SDT-Behandlung kein Sperma spenden
13. Keine Antitumortherapie im adjuvanten Setting nach Abschluss der Strahlentherapie mit anderen Substanzen als Temozolomid an Tag 2 (+/-1 Tag) für 5 Tage gemäß der genehmigten Fachinformation

Ausschlusskriterien:

1. Jede Tumorkomponente in infratentorieller Lage (Kleinhirn- oder Hirnstammtumoren sind ausgeschlossen)
2. Bihemisphärische Erkrankung oder Tumoren, die den Balken bilateral betreffen, oder Krankheitslast mit Beteiligung von Hirnstamm oder Kleinhirn basierend auf MRT nach Gadolinium-Kontrastmittel
3. Multizentrische Erkrankung (kontrastmittelaufnehmend oder nicht-aufnehmend) oder multifokale Erkrankung (definiert als 2 separate Kontrastmittel-anreichernde Areale von mindestens 1 cm, die nicht zusammenhängend sind und nicht im Sonifikationsfeld auf FLAIR oder T2-Hyperintensität erfasst werden können)
4. Leptomeningeale Erkrankung
5. Diagnose eines Gliosarkoms durch Histopathologie. Beabsichtigte Behandlung mit Tumortherapiefeldern (TTF) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie, Anwendung vor dem Screening ist erlaubt
6. Kortikosteroid-Einnahme > 4 mg/Tag Dexamethason (oder Äquivalent), Steroid-Dosis sollte stabil oder abnehmend für ≥1 Woche vor Randomisierung sein
7. Unfähigkeit, MRT zu unterziehen oder gadoliniumbasierte Kontrastmittel zu erhalten
8. Überempfindlichkeit gegen 5-ALA oder Porphyrine
9. Kopfumfang des Patienten > 16,6 cm in der Breite (maximale Kopfbreite über den Ohren) und > 21,3 cm in der Länge (von vorne nach hinten), um Passgenauigkeit im Helm-Transducer-Array zu gewährleisten
10. Schädeldefekte > 10 mm Durchmesser bei offenem Defekt oder > 14 mm bei Defekt bedeckt mit Titan-Bohrlochabdeckung, Titan-Netz oder ähnlichem Reparatur-Material. Hinweis: Longeviti Neuro Solutions oder andere sonoluzente Implantate sollten als offene Defekte behandelt werden und dürfen daher 10 mm Durchmesser nicht überschreiten
11. Hämorrhagischer oder ischämischer Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) und ZNS-Blutungen in den vorangegangenen 6 Monaten, die nicht mit der Gliom-Operation zusammenhängen. Anamnese von intratumoralen Blutungen vor Screening ist kein Ausschlusskriterium; jedoch werden Patienten mit vorherigen intratumoralen oder intrakraniellen Blutungen ein natives Schädel-CT zum Ausschluss akuter Blutungen erhalten
12. Anamnese von Gliom, gleichzeitiger Malignität oder Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Randomisierung, außer definitive Therapie abgeschlossen, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkarzinom oder Carcinoma in situ der Zervix oder Brust mit abgeschlossener kurativer Therapie
13. Patienten mit klinisch signifikantem Hirnödem, das dringende Intervention erfordert (z.B. Operation, Steroidbeginn, steigende Steroid-Dosen)
14. Patienten mit rapider klinischer Verschlechterung, die nach Meinung des Prüfers sich wahrscheinlich während des ersten Behandlungszyklus verschlimmern wird
15. Jede vorherige Behandlung für Gliom außer chirurgischer Resektion und Chemostrahlentherapie mit TMZ. TTF vor Studieneintritt ist erlaubt. Substanzen für Diagnose, Bildgebung oder Visualisierung, auch wenn experimentell, sind nicht ausschließend. Ausschließende Behandlungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: A. Stereotaktische Radiochirurgie B. Platzierung von Gliadel®-Wafern C. Jede andere intratumorale oder intrakavitäre Behandlung D. Erhalt anderer Chemotherapien, Bevacizumab, Immuntherapie (einschließlich Impfstoff) oder experimenteller Substanzen
16. Akute oder chronische Porphyrie-Formen
17. Gastrointestinale Störung, die Absorption beeinträchtigt
18. Bekannte aktive Hepatitis B oder C (Hinweis: Testung nicht erforderlich)
19. Bekannte HIV-Infektion (Hinweis: Testung nicht erforderlich)
20. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie für GBM (Beobachtungsstudien sind erlaubt)
21. Unfähigkeit, phototoxische Medikamente (z.B. Johanniskraut, Griseofulvin, Thiazid-Diuretika, Sulfonylharnstoffe, Phenothiazine, Sulfonamide, Chinolone und Tetracycline) 24 Stunden vor und nach 5-ALA-Gabe zu vermeiden
22. Jede andere gleichzeitige schwere oder unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Studienteilnahme beeinträchtigen könnte (z.B. klinisch signifikante Lungenerkrankung, Herzerkrankung, klinisch signifikante psychiatrische oder neurologische Störung, aktive oder unkontrollierte Infektion)
23. Schwangere oder stillende Frauen
24. Patienten mit einem Zustand, von dem der Prüfer glaubt, dass er die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung oder zur Befolgung von Studienanweisungen beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen oder den Patienten unverhältnismäßig gefährden würde