Adjuvantní temozolomid ± kyselina 5-aminolevulinová + systém sonodynamické terapie s nízkointenzitním difuzním ultrazvukem pro nově diagnostikovaný glioblastom

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí poskytnout informovaný souhlas, který prokazuje pochopení postupů a experimentální povahy studijní léčby a ochotu dodržovat požadavky studie
2. Věk ≥ 18 a ≤ 80 let
3. WHO stav výkonnosti ≤ 2 při screeningu
4. Nově diagnostikovaný histologicky prokázaný glioblastom (kritéria WHO 2021), absence IDH mutace prokázaná negativním barvením IDH1 R132H při imunohistochemii
5. Pacienti s GBM, u kterých nedochází k progresi onemocnění po kraniotomii a TMZ/RT. Poznámka: pacienti museli podstoupit předchozí resekci nádoru v rozsahu bezpečně proveditelném (pouze biopsie není způsobilá)
6. Dokončení chemoradioterapie sestávající z radioterapie (30 x 20 Gy, nebo ekvivalentní režim, např. 33 x 18 Gy), s podáním ≥ 90 % plánované dávky radioterapie a souběžné TMZ chemoterapie (75 mg/m2), podáno >66 % plánovaných dávek
7. Jakákoli toxicita připisovaná nedávno dokončené chemoradioterapii se musí vyřešit na výchozí úroveň pacienta nebo ≤ stupeň 2 (kromě alopecie nebo lymfopenie)
8. Dostatečná funkce kostní dřeně a orgánů, definovaná následujícími laboratorními hodnotami: A. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/mm3 B. Počet trombocytů ≥ 50 000 buněk/mm3 C. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl D. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 x horní hranice normálu (ULN) E. Celkový bilirubin ≤ 3 x ULN (pokud není Gilbertův syndrom, pak mohou být pacienti způsobilí, pokud je celkový sérový bilirubin ≤ 5,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 3 x ULN) F. Clearance kreatininu (CrCl) odhadnutý Cockcroft-Gaultovou rovnicí ≥ 50 ml/min
9. Dostatečná funkce srážlivosti definovaná jako PT (protrombinový čas)/PTT (parciální tromboplastinový čas) definovaná buď jako výsledky v normálních institucionálních hodnotách, nebo nepovažovaná za klinicky významné <1,5 x ULN
10. Netehotné, nekojící ženy, které jsou po menopauze, chirurgicky sterilní (oboustranná tubární ligace s operací alespoň 6 týdnů před zahájením studie nebo hysterektomie), nebo které souhlasí s použitím účinných antikoncepčních metod podle definice protokolu během studie a po dobu 30 dnů po poslední experimentální léčbě, viz Příloha 1. Po menopauze je definováno jako alespoň 12 měsíců přirozené spontánní amenorey a koncentrace sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 IU/l, nebo alespoň 6 týdnů po chirurgické menopauze (oboustranná ooforektomie). Viz Příloha 1, ženy na HRT, u kterých je menopauzální stav sporný, budou muset použít jednu z neestrogenních hormonálních vysoce účinných antikoncepčních metod, pokud si přejí pokračovat v HRT během studie. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie
11. Ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test na sérový lidský choriový gonadotropin (hCG) do 7 dnů před prvním podáním 5-ALA
12. Mužští pacienti musí být chirurgicky sterilní (tj. 3 měsíce po vasektomii) nebo ochotni používat vysoce účinnou dvoubariérovou antikoncepční metodu (např. mužský kondom s pesarovou clonou nebo mužský kondom s cervikální čepičkou) po dobu trvání studie a alespoň 30 dnů po léčbě SDT. Mužští pacienti nesmějí darovat spermie od doby podání studijního léku až do 30 dnů po léčbě SDT
13. Žádná protinádorová léčba během adjuvantního režimu po dokončení radioterapie s čímkoli jiným než temozolomidem ve dni 2 (+/-1 den) po dobu 5 dnů podle schváleného Souhrnu údajů o přípravku (PI)

Kriteria vyloučení:

1. Jakákoli složka nádoru v infratentoriální lokalizaci (mozkové nebo kmenové nádory jsou vyloučeny)
2. Oboustranné hemisferické onemocnění nebo nádory zahrnující oboustranný corpus callosum, nebo onemocnění zahrnující mozkový kmen nebo mozeček na základě MRI po podání gadolinia
3. Multicentrické onemocnění (kontrastem se zvyšující nebo nezvětšující) nebo multifokální onemocnění (definováno jako 2 samostatné oblasti kontrastního zvýšení o velikosti alespoň 1 cm, které nejsou souvislé a nelze je zahrnout do sonifikačního pole na FLAIR nebo T2 hyperintenzitě
4. Leptomeningeální onemocnění
5. Diagnóza gliosarkomu podle histopatologie Záměr podstoupit léčbu nádorově léčícími poli (TTF) kdykoli během studie, použití před screeningem je povoleno
6. Užívání kortikosteroidů > 4 mg/den dexamethasonu (nebo ekvivalentu), dávka steroidů by měla být stabilní nebo klesající po dobu ≥1 týdne před randomizací
7. Neschopnost podstoupit MRI nebo přijímat kontrastní látky na bázi gadolinia (Gd)
8. Přecitlivělost na 5-ALA nebo porfyriny
9. Velikost hlavy pacienta > 16,6 cm na šířku (maximální šířka hlavy nad ušima) a > 21,3 cm na délku (zepředu dozadu), aby bylo zajištěno umístění v helmovém transduktorovém poli
10. Vady/defekty lebky > 10 mm v průměru, pokud je defekt otevřený, nebo > 14 mm, pokud je defekt kryt titanovým krytem trepanačního otvoru, titanovou síťkou nebo podobným hardwarovým řešením. Poznámka, Longeviti Neuro Solutions nebo jiné sonolucentní implantáty by měly být považovány za otevřené defekty a proto nesmí přesáhnout 10 mm v průměru
11. Hemorrhagická nebo ischemická cévní mozková příhoda (včetně přechodných ischemických atak) a krvácení do centrálního nervového systému v předchozích 6 měsících, které nesouvisí s operací gliomu. Anamnéza předchozího intratumorálního krvácení před screeningem není kritériem vyloučení; pacienti s anamnézou předchozího intratumorálního nebo intrakraniálního krvácení však podstoupí CT hlavy bez kontrastu k vyloučení akutního krvácení
12. Jakákoli anamnéza gliomu, současného maligního onemocnění nebo malignity do 3 let od randomizace, pokud nebyla dokončena definitivní terapie, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu, který dokončil léčebnou terapii
13. Pacienti s klinicky významným mozkovým edémem vyžadujícím urgentní zásah (např. chirurgický zákrok, zahájení podávání steroidů, zvyšování dávek steroidů)
14. Pacienti s rychlým klinickým zhoršením, které podle názoru vyšetřovatele se pravděpodobně zhorší během prvního cyklu léčby
15. Jakákoli předchozí léčba gliomu kromě chirurgické resekce a chemoradioterapie s TMZ. TTF je povoleno před vstupem do studie. Přípravky používané pro diagnostiku, zobrazování nebo vizualizaci, i když jsou experimentální, nejsou vylučující. Vylučující léčby by zahrnovaly, ale neomezovaly se na: A. Stereotaktickou radiochirurgii B. Umístění Gliadel® (karmustin; BCNU) waferů C. Jakoukoli jinou intratumorální nebo intrakavitární léčbu, D. Příjem jiných chemoterapií, bevacizumabu, imunoterapie (včetně vakcín) nebo experimentálních látek
16. Akutní nebo chronické typy porfyrie
17. Gastrointestinální porucha, která negativně ovlivňuje vstřebávání
18. Známá aktivní hepatitida B nebo C (Poznámka: testování není vyžadováno)
19. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (Poznámka: testování není vyžadováno)
20. Účast v jiné intervenční klinické studii pro GBM (Observační studie jsou povoleny)
21. Neschopnost vyhnout se fototoxickým lékům (např. třezalka tečkovaná, griseofulvin, thiazidová diuretika, sulfonylmočoviny, fenothiaziny, sulfonamidy, chinolony a tetracykliny) po dobu 24 hodin před a po podání 5-ALA
22. Jakýkoli jiný současný závažný nebo nekontrolovaný doprovodný zdravotní stav, který by mohl ohrozit účast ve studii (např. klinicky významné plicní onemocnění, srdeční onemocnění, klinicky významná psychiatrická nebo neurologická porucha, aktivní nebo nekontrolovaná infekce)
23. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí
24. Pacienti se stavem, o kterém vyšetřovatel věří, že by narušil schopnost poskytnout informovaný souhlas nebo dodržovat pokyny studie, nebo který by mohl zkreslit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta nepřiměřenému riziku