Cemiplimab o Cemiplimab e Fianlimab dopo la radioterapia corporea stereotassica nel carcinoma a cellule renali (LAG-BOOST)

Criteri di inclusione:

• Il paziente deve avere almeno 18 anni.
• Il paziente deve avere una diagnosi di carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) confermata da biopsia/patologia (istologicamente o citologicamente) prima della randomizzazione.
• Il paziente deve avere almeno 1 e non più di 5 lesioni metastatiche misurabili secondo RECIST v1.1, con imaging ottenuto entro 45 giorni prima della randomizzazione.
• Pazienti con metastasi cerebrale non trattata di diametro <2cm (è richiesta malattia misurabile intracranica secondo RANO-BM) e con sintomi neurologici minimi. Pazienti con metastasi cerebrale trattata sono eleggibili per lo studio purché abbiano avuto tre o meno metastasi cerebrali senza segni di progressione della malattia alla risonanza magnetica cerebrale post-trattamento secondo le linee guida RANO per Metastasi Cerebrali (RANO-BM).
• Il paziente deve avere documentazione da un oncologo radioterapista che confermi che tutti i siti (metastasi e tumore primario, se presente) siano idonei per la radioterapia stereotassica corporea (SBRT).
• Pazienti con una neoplasia maligna pregressa o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• Pazienti con storia nota o sintomi attuali di cardiopatia, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i pazienti dovrebbero essere di classe 2B o migliore.
• Tutti i pazienti in età fertile devono avere un test sierologico entro 14 giorni prima della randomizzazione per escludere una gravidanza.
• Il paziente deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Il paziente deve avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• I pazienti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata secondo protocollo.
• Pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla randomizzazione sono eleggibili per questo studio. Il test per HIV non è richiesto per l'ingresso nello studio.
• Per pazienti con storia di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile in terapia soppressiva, se indicato. Se non c'è storia precedente, il test per HBV non è richiesto per l'ingresso nello studio.
• Per pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono eleggibili se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile. Se non c'è storia precedente, il test per HCV non è richiesto per l'ingresso nello studio.
• Pazienti con radioterapia precedente ai siti ma senza evidenza di progressione saranno ammessi, tuttavia questi siti trattati con RT non saranno trattati nello studio. Pazienti che hanno avuto una nefrectomia precedente possono essere inclusi nello studio, pazienti con metastasectomia precedente sono anche eleggibili per lo studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con metastasi cerebrale non trattata >2cm, deficit neurologici significativi e non idonea per resezione chirurgica.
• Paziente con variante istologica di carcinoma renale.
• Paziente con metastasi che invade il tratto gastrointestinale (come esofago, stomaco, intestino, colon, retto).
• Pazienti con più di 2 lesioni metastatiche epatiche, o lesioni epatiche che causano ittero ostruttivo.
• Paziente che ha ricevuto qualsiasi terapia sistemica di combinazione precedente per RCC metastatico (compresi inibitori di checkpoint immunitari, inibitori della tirosin-chinasi o combinazioni)
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi inibitore di checkpoint o terapie immunitarie (es. Vaccino o altro agente immuno-oncologico) negli ultimi 12 mesi. Pazienti precedentemente trattati per RCC non metastatico con pembrolizumab adiuvante possono essere inclusi se sono passati oltre 12 mesi dall'ultima dose e non hanno avuto progressione radiografica entro 12 mesi dall'ultima dose di pembrolizumab
• Pazienti con malattia autoimmune attiva che richiede terapia continua incluso trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori giornalmente. Steroidi inalatori e dosi di steroidi per sostituzione surrenalica > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono permessi in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Pazienti con non più di 1 terapia sistemica precedente per malattia metastatica.
• Pazienti con tubercolosi attiva secondo protocollo.
• Pazienti con ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica [BP] > 190mmHg o diastolica BP > 110mmHg).
• Pazienti che richiedono chirurgia maggiore entro 30 giorni prima della randomizzazione.
• Pazienti con qualsiasi ferita, ulcera o frattura ossea seria (che richiede degenza ospedaliera o riabilitazione a lungo termine) non in guarigione entro 30 giorni prima della randomizzazione.
• Pazienti con qualsiasi evento trombotico arterioso (infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI], senza sopraslivellamento del tratto ST [NSTEMI], accidente cerebrovascolare [CVA], ecc.) entro 180 giorni prima della randomizzazione.
• Pazienti con compromissione epatica moderata o grave (child-Pugh B o C).
• Pazienti con embolia polmonare (PE) non trattata o trombosi venosa profonda (DVT) non sono ammessi.
• Pazienti con aritmia cardiaca instabile entro 180 giorni prima della randomizzazione.
• Pazienti con storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale, ostruzione intestinale o ostruzione gastrica entro 180 giorni prima della randomizzazione.
• Pazienti con storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva.
• Pazienti con storia di malattia del tessuto connettivo o altra malattia in cui la radioterapia è controindicata.
• Paziente in gravidanza o allattamento a causa del potenziale danno a un feto e possibile rischio di eventi avversi nei lattanti con i regimi di trattamento utilizzati.
• I pazienti non devono pianificare di concepire o generare figli e dovrebbero usare metodi accettati ed efficaci di contraccezione o astenersi dai rapporti sessuali per la durata della loro partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento del protocollo.
• Pazienti con storia di miocardite.
• Pazienti con troponina T (TnT) o troponina I (TnI) > 2x ULN istituzionale al basale secondo protocollo.
• Pazienti con storia o evidenza attuale di infezione significativa (grado CTCAE ≥2) locale o sistemica (es. cellulite, polmonite, setticemia) che richiede trattamento antibiotico sistemico entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio.
• Pazienti con infezione attiva che richiede terapia.
• Pazienti con evidenza in corso o recente (entro 2 anni) di una malattia autoimmune che ha richiesto trattamento sistemico con agenti immunosoppressori. Non sono esclusivi: vitiligine, asma infantile risolta, ipotiroidismo residuo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
• Pazienti con infezione non controllata da HIV, HBV o HCV; o diagnosi di immunodeficienza che è correlata a, o risulta in infezione cronica secondo protocollo.
• Pazienti con ipersensibilità nota alle sostanze attive o a qualsiasi eccipiente.
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla pianificata inizio del farmaco dello studio secondo protocollo.
• Donne fertili dopo il menarca fino a quando non diventano postmenopausali o donne in età fertile (WOCBP*), a meno che non siano permanentemente sterili devono avere un test sierologico (beta-hCG) negativo allo screening secondo protocollo.
• Donne in gravidanza o allattamento.