Terapia mirata FLT3-ITD in pazienti AML idonei (FIT-AML)

Criteri di inclusione:

• AML di nuova diagnosi confermata citopatologicamente secondo la classificazione WHO 5a
• Età compresa tra 18 e 75 anni
• Mutazione FLT3-ITD secondo test locale conforme IVDR. La positività è definita come un rapporto FLT3-ITD/FLT3-wild type (WT) ≥ 0,05 (5%)
• Eligibilità per la chemioterapia di induzione standard
• ECOG PS ≤ 2
• GB ≤25 x 10^9/L (è consentito l'uso di idrossiurea, leucoferesi o citarabina in specifiche circostanze cliniche per soddisfare questo criterio. Si prega di fare riferimento alla Sezione 4.1.1 - Criteri di inclusione).
• Funzionalità epatica adeguata (indicata da un livello di bilirubina sierica totale ≤2,5 volte il limite superiore del range normale (UNL) istituzionale, a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert, emolisi o leucemia sottostante approvata dallo sperimentatore; livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 volte UNL)
• Funzionalità renale adeguata definita da un eGFR ≥ 30 mL/min secondo l'equazione CKD-EPI 2021

Principali criteri di esclusione:

• Leucemia promielocitica acuta (APL)
• Leucemia BCR-ABL positiva o leucemia mieloide cronica Ph1-positiva
• Storia di neoplasia mieloproliferativa (MPN), inclusa mielofibrosi, trombocitemia essenziale, policitemia vera
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale da AML
• Infezione attiva non controllata (virale, batterica o fungina): è consentita un'infezione controllata con un trattamento antibiotico/antifungino approvato o strettamente monitorato.
• Infezione attiva da HIV, HBV o HCV
• Eventi avversi di grado >3 CTCAE (v. 6) clinicamente rilevanti (secondo lo sperimentatore locale) al momento dell'arruolamento
• Trattamento precedente per sindrome mielodisplastica (MDS) con Venetoclax o agenti ipometilanti (decitabina, azacitidina).
• Qualsiasi terapia precedente per AML (eccetto trattamento d'emergenza con idrossiurea o citarabina per iperleucocitosi) Nota: i soggetti che si sottopongono a workup diagnostico per APL e trattamento con acido all-trans retinoico, ma che risultano non avere APL, sono eleggibili (il trattamento con acido all-trans retinoico deve essere interrotto prima di iniziare la chemioterapia di induzione).
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore di FLT3
• Disfunzione d'organo grave come frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%, FEV1, FVC, DLCO (capacità di diffusione) <40% del previsto
• Stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association ≥ 2
• Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec Nota: sono consentiti elettrocardiogrammi ripetuti dopo correzione degli elettroliti o sospensione di farmaci che prolungano il QT per soddisfare i criteri di ingresso. Nei casi in cui QTcF >450 msec è considerato falsamente aumentato a causa di una lettura automatica imprecisa e non clinicamente significativa (es. dovuta a blocco di branca), i pazienti sono ancora eleggibili se il cardiologo rivede e documenta che QTcF è ≤ 450 msec quando misurato manualmente.
• Partecipante con una neoplasia o malattia autoimmune precedente o concomitante che richiede terapia immunosoppressiva.

Nota: malattie la cui storia naturale o trattamento non si prevede interferisca con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale possono essere incluse solo dopo discussione con il monitor medico 2467 e il coordinatore dello studio.

• Assunzione di induttori forti o moderati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o p-glicoproteina entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio o che richiedono trattamento con tale farmaco durante la sperimentazione.
• Incapacità di deglutire e/o qualsiasi disturbo gastrointestinale, malassorbimento o altre anomalie che interferirebbero con l'assorbimento del farmaco orale in studio.
• Altra malattia concomitante potenzialmente letale.