ブラジルにおける子宮頸がん前駆病変のスクリーニングにおける HRME (UH3 - ブラジル) (UH3)

研究デザイン:

これは、シングルアーム、マスクされていない、単一中心の国際的な診断装置を使用した実験的方法論的研究です。

概要:

バレトスがん病院（HCB、ブラジル、バレトス）のスクリーニングプログラムで実施された子宮頸部のパップスミア（ASCUS+）異常または高リスクHPV検査陽性の女性1,780人が、移動予防ユニットまたは固定ユニットのいずれかで募集されます。コルポスコピーによる診断調査のために紹介されました。 コルポスコピー検査では、子宮頸部の前駆病変の存在を確認するために HRME デバイスが使用されます。

テスト前の検証:

この研究には生殖能力のある女性の子宮頸部生検が含まれる可能性があるため、妊婦の子宮頸部で生検を行うと中絶のリスクが高まるため、安全上の理由からこのグループの女性の妊娠の可能性が検証されます。 この検証は、病歴（月経の遅れ、妊娠を示唆する兆候、避妊方法など）と、尿中のヒト絨毛性ゴナドトロピンに関する定性的研究によって行われます。 この検査は「迅速妊娠検査」または「薬局検査」としても知られており、ブラジルで販売され、「国立衛生衛生庁」(Agencia Nacional de Vigilancia Sanitária) (ANVISA、ブラジル健康監視庁) によって認可された製品の広範なリストが含まれています。 検査の原理には、ホルモンを検出する単一ステップの免疫クロマトグラフィー法が含まれます。 反応は試薬ストリップ上で起こり、そこに少量の尿が堆積します。 検査結果は約2分でわかります。 妊娠している（または妊娠していると疑われる）女性は研究に含まれないが、HCBの子宮頸部に変化がある妊婦に対する施設内プロトコールに従って診断調査を受けることになる。 これらの女性は医学的オリエンテーションを受け、専門の産科サービスを紹介されます。

子宮頸部細胞診のコレクション:

診断検査が行われる前に、医師は新しい子宮頸部細胞診検査 (パパニコロウ) を採取します。これは、パップスミアの変化または HPV 検査陽性のすべての女性に対するコルポスコピー科のルーチンの一部です。 これらのサンプルはエタノールベースの保存液 (SurePath™ Preservative Fluid、Becton & Dickinson、米国) に保存され、HCB の病理学部門に送られ、そこで細胞学スライドの調製のための自動処理が行われます。

診断検査:

VIAは、子宮頸部および観察された異常病変に適用される3〜5%の酢酸を使用して実行されます。 その後、ヨウ素液を塗布しコルポスコピーを行います。 標準的なコルポスコピー検査では、酢酸とヨウ素の投与が日常的に行われていることを明確にする必要があります。

次に、プロフラビン (0.01%) が子宮頸部の表面に塗布されます。 HRME は、VIA および/またはコルポスコピーによって異常とみなされるすべての領域から画像を取得します。 さらに、非アセトホワイト病変も観察されることを確認するために、4 つの象限すべてが HRME で検査されます。 コルポスコピーの担当者は、各領域（正常、良性、低悪性度前癌、高度前癌または癌）の病変および HRME 画像についてのあなたの意見をメモします。 HRME イメージング手順を完了すると、標準的なコルポスコピー検査に 5 ～ 10 分かかります。 VIA、コルポスコピー、HRME に関連する所見は象限ごとに登録されます。 VIA および/またはコルポスコピーによって異常領域が検出された場合は、生検が行われます。 異常な領域は観察されないが、女性の細胞診検査が変化しているか HPV 検査が陽性である場合、その領域の HRME 画像によって捕捉された一見正常な領域から子宮頸部微生物検査が行われます。 すべての子宮頸部生検では特殊なピンセットが使用されるため、組織の損傷（顕微鏡生検）が最小限に抑えられ、参加者の不快感が軽減されます。 これらのピンセットは、コルポスコピー検査で一般的に使用されるピンセットとは異なります。コルポスコピー検査では、通常、広い領域で生検が行われ、女性にさらなる不快感をもたらします。

2人の経験豊富なHCB病理学者が、すべての研究結果を無視して、組織学を検討し、標準化された基準に従って、領域を正常、子宮頸部上皮内腫瘍グレード1（CIN 1）、CIN 2、CIN 3、上皮内腺癌（AIS）、または癌に分類します。 矛盾する結果は、病理学者間のコンセンサスレビューによって解決されます。

高リスクHPVスクリーニングとジェノタイピング:

高リスク HPV スクリーニングは、まだこの検査を受けていない女性の膣鏡検査の直前に採取された子宮頸部細胞診サンプル (SurePath™) のアリコートに対して実施されます。 HPV検査は、バレトスがん病院-ピオXII研究所の分子腫瘍学研究センターのテクノロジーパークで入手可能なCobas X480™装置(Roche Molecular Systems、米国)で実施されます。 テストプロトコルはメーカーの説明に従って実行されます。

COBAS システムは、14 種類の高リスク HPV 型 (16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、 58、59、66、68）、最大 94 個のサンプルを同時に処理できます。 COBAS システムではこれらの高リスク HPV の遺伝子型判定ができないため、高リスクの非 16 型および非 18 型 HPV を検出した検査は、リニア アレイ技術を使用して遺伝子型を特定するための相補解析に提出されます。 この目的のために、HPV ジェノタイピングキット用リニアアレイ HPV ジェノタイピング (CE-IVD) テスト (Roche Molecular Systems、米国) が使用されます。

データ分析：

主要評価項目は、CIN2+ および CIN3+ の診断率です。 CIN2 + または CIN3 + と診断された病変が陽性であると仮定して、組織学的診断をゴールドスタンダードとして使用する各病変および各患者に基づく VIA、コルポスコピー、および HRME の感度と診断特異性が計算されます。 VIA とコルポスコピーの感度と特異度も比較方法として計算されます。

記述統計を使用してケースバイケースで説明します。 カテゴリ変数は、分割表の期待値に応じて、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定によって比較されます。 数値変数を比較するには、正規性の遵守に応じて t 検定またはマン・ホイットニー検定が使用されます (コルモゴロフ・スミルノフ検定によって検証されます)。

サンプルサイズの計算:

サンプルの計算は、同じグループの他の研究からの情報 (未発表のデータを含む) に基づいています。 次の前提条件が採用されました: CIN2+ 診断の HRME 感度と特異度 (生検領域あたり、それぞれ 93% と 48%)、および HCB のコルポスコピークリニックにおける CIN2+ の有病率 (20 ～ 30% の範囲)。 病気の有病率が 25% であることを考慮すると、最大誤差 4 で予想される感度と特異度の比率に達するには、1,424 人の女性 (感度計算に 625 例、特異度計算に 799 例) を含める必要があると推定されます。 % は 95% 信頼区間を表します。 推定損失が 10 ～ 15% (コルポスコピー検査および HRME の欠席) であることを考慮すると、修正されたサンプル推定値は 1,566 ～ 1,637 人の女性の範囲になります。 したがって、この研究には、子宮頸部の細胞診が異常であるか、HPV検査が陽性である1,600人の女性が参加する予定です。 さらに、検証バイアスをチェックするために、子宮頸部細胞診とHPV検査で変化がなかった女性のグループが研究に参加するよう招待されます。 この偏りは、スクリーニングで陽性の症例のみが補完的な診断検査を行うために選択され、感度が過大評価され、特異性が過小評価される場合に発生します。 陰性のケースの割合を標準のゴールド検査に従って検証することをお勧めします。 したがって、研究対象集団の 10% は子宮頸部細胞診と HPV 検査の両方で陰性の症例で構成され、これはほぼ 180 の症例に相当します。 したがって、最終的なサンプル推定値は 1,780 人の女性となり、そのうち 1,600 人の女性はスクリーニング結果 (細胞診の変化または HPV 検査陽性) で陽性と報告され、180 人の女性はスクリーニング結果で陰性 (細胞診および HPV 検査陰性) と報告されます。

学習スケジュール:

研究は3年間続きます。